加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家发现了一种抑制小鼠胰腺癌的方法，即让小鼠食用高脂肪或生酮饮食，并给它们一种名为tomivosertib(eFT508)的癌症疗法。该团队在试图弄清楚人体如何在禁食时依靠脂肪生存时发现了这一发现。

阻断小鼠生酮饮食强化的生酮途径的胰腺癌药物

在他们新报告的研究中，研究人员发现，这种治疗方法阻断了脂肪代谢——只要小鼠维持生酮饮食，脂肪代谢就是癌症的唯一燃料来源——并且小鼠的胰腺肿瘤停止生长。

“我们的研究结果直接引导我们了解胰腺癌这种最致命癌症的生物学原理，”加州大学旧金山分校泌尿外科和细胞分子药理学系Goldberg-Benioff特聘教授兼美国癌症协会研究教授DavideRuggero博士说道。“我们的研究结果揭示了一个弱点，我们可以用一种临床抑制剂来治疗，我们已经知道这种抑制剂对人类是安全的。我们现在有确凿的证据证明，饮食可以与现有的癌症疗法一起使用，以精确消除癌症。”

鲁杰罗是该团队在《自然》杂志上发表报告的资深作者，该报告题为“重塑翻译组控制饮食及其对肿瘤发生的影响”，他们在报告中总结道：“......我们的研究结果揭示了一种新的脂肪酸诱导信号通路，可激活选择性翻译，这是生酮作用的基础，并为癌症提供量身定制的饮食干预疗法。”

人类可以在没有食物的情况下存活数周，部分原因是身体会燃烧储存的脂肪。禁食期间，肝脏将脂肪转化为酮体，以代替葡萄糖(身体的正常能量来源)。“数千年来，从希腊哲学家希波克拉底和柏拉图开始，禁食一直被认为是一种健康益处，”作者写道。“禁食通过代谢重组，将身体的能量来源从葡萄糖转换为酮体，从而实现这些健康益处。”

尽管已证明禁食、低碳水化合物高脂肪饮食或运动引起的生酮作用可以激活多种细胞信号通路，但研究小组继续说道：“尽管经过了数十年的研究，禁食信号如何在蛋白质组水平上引发基因表达的变化，从而建立酮体产生的代谢程序，仍然没有得到充分的研究。”

通过追踪禁食期间不同代谢途径的变化，科学家发现一种名为eIF4E的蛋白质被游离脂肪酸激活，游离脂肪酸在禁食早期由脂肪细胞释放，因此身体有东西可以消耗。研究小组写道：“我们发现，真核翻译起始因子4E(P-eIF4E)的磷酸化是在禁食期间诱导的。”他们发现，即使肝脏暂停其他代谢活动，肝脏中的eIF4E也会变得更加活跃，这表明该因子参与了酮体的产生，这一过程称为生酮作用。

“人体用来产生能量的代谢物在禁食期间也被用作信号分子，”鲁杰罗补充道。“对生物化学家来说，看到代谢物像信号一样发挥作用是最酷的事情。”当实验动物接受主要由脂肪组成的生酮饮食时，肝脏中也发生了同样的变化——燃烧脂肪产生酮体，同时eIF4E活性上升。

“我们发现，在禁食或生酮饮食期间，P-eIF4E会成为一种选择性翻译因子，对肝脏中特定信使RNA(mRNA)网络的翻译至关重要，而这些网络对于生酮作用至关重要，”研究团队进一步解释道。他们的分析结果还表明，在禁食或生酮饮食期间，长链脂肪酸可以充当激活营养传感器AMP活化蛋白激酶(AMPK)的信号分子。这反过来又激活了磷酸化eIF4E的激酶，即MAP激酶相互作用蛋白激酶(MNK)。“一旦我们能够了解该通路的工作原理，我们就看到了干预的机会，”Ruggero说。

作者指出，某些癌症，如胰腺肿瘤，可以利用酮体作为替代能源来维持癌症健康。他们发现，目前正在临床试验中的新型抗癌药物eFT508可以有效阻断eIF4E和生酮途径，阻止身体代谢脂肪。

“几个世纪以来，禁食一直是各种文化和宗教习俗的一部分，人们通常认为禁食可以促进健康，”Ruggero实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者HaojunYang博士说。“我们发现禁食可以重塑基因表达，这为这些益处提供了潜在的生物学解释。”

科学家们首先用eFT508治疗胰腺癌，旨在阻止肿瘤生长。然而，胰腺肿瘤继续生长，依靠葡萄糖和碳水化合物等其他燃料来源维持。

科学家们知道胰腺癌可以依靠脂肪生长，而eIF4E在脂肪燃烧过程中更加活跃，因此他们让胰腺癌小鼠模型接受生酮饮食，迫使肿瘤只消耗脂肪，并使用抗癌药物治疗这些动物。“……我们认为，在生酮饮食下，胰腺肿瘤的生长可能也依赖于P-eIF4E，而临床MNK抑制剂(eFT508;也称为tomivosertib)可以阻断P-eIF4E，”他们评论道。在这种情况下，这种药物切断了癌细胞的唯一营养来源——肿瘤缩小了。

2010年代，Ruggero与加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授KevanShokat博士共同开发了eFT508，并在临床试验中显示出一定前景。但现在，有了更有效的使用方法。“该领域一直在努力将饮食与癌症和癌症治疗紧密联系起来，”Ruggero说。“但要真正有效地将这些事物联系起来，你需要了解其机制。”作者总结道，“将P-eIF4E与临床抑制剂和生酮饮食相结合，可以有效抑制肿瘤生长，这为未来的胰腺癌治疗提供了一种新的治疗方法。在未来的研究中，确定这种生酮转化控制是否也存在于其他组织和肿瘤类型中将会很有趣。”

研究人员表示，需要不同的饮食-药物组合来治疗更多类型的癌症。“我们预计大多数癌症都有其他弱点，”鲁杰罗说。“这是通过饮食和个性化疗法治疗癌症的新方法的基础。”