研究人员确定了人体蛋白质折叠的质量控制调节器可能带来有针对性的治疗

任何尝试过整齐地整理床单的人都会告诉你：折叠床单很难。如果洗衣服时操作不当，结果可能是一团皱巴巴的布料，但是当大约7,000种具有折纸般复杂性、调节细胞基本功能的蛋白质折叠失败时，结果可能导致多种严重疾病，包括肺气肿、囊性纤维化和阿尔茨海默病。

幸运的是，我们的身体有一个质量控制系统，可以识别错误折叠的蛋白质并标记它们以进行额外的折叠工作或销毁，但这种质量控制过程究竟如何发挥作用尚不完全清楚。

马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员发现了所有动作发生的“热点”，这让我们对这一质量控制系统的工作原理有了重大的了解。这项研究最近发表在《美国国家科学院院刊》上。

DNA可能是生命的主蓝图，但我们是由蛋白质构成的。虽然其中许多蛋白质结构简单，但大约有7,000种蛋白质必须在细胞的分泌途径中制造，并且要么分散在整个细胞中，要么分泌到细胞外空间，以发挥其基本功能。

故事始于内质网——负责正确构建数千种不同蛋白质的细胞蛋白质工厂——并涉及两个主要参与者：一种名为UGGT的酶和伴侣蛋白Sep15。

资深作者、马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学教授DanielHebert、马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学与化学杰出教授LilaGierasch，以及合著者、马萨诸塞大学阿默斯特分校分子细胞生物学项目研究生KevinGuay在之前的研究中表明，UGGT通过读取嵌入蛋白质的碳水化合物标签(称为N-聚糖)充当“守门人”，以确定蛋白质是否正确折叠。

“但还有其他因素在起作用，”主要作者罗布·威廉姆斯(RobWilliams)说道，他是赫伯特和吉拉施实验室的联合博士后研究员。“有一类独特的蛋白质被称为‘硒蛋白’，其中含有稀有元素硒。”

“在我们体内大约20,000种不同的蛋白质中，只有25种是硒蛋白。UGGT的伴侣Sep15就是一种硒蛋白。Sep15总是与UGGT相关联。但直到现在，没有人知道它在那里起什么作用。”

威廉姆斯和他的合著者利用一种名为AlphaFold2的预测，蛋白质Sep15会形成一种复杂的螺旋形状，看起来有点像捕手的手套，而且这个手套与UGGT酶上的一个互补位点完美匹配。SEP15和UGGT结合的特定位点也是UGGT读取N-聚糖代码的地方，该代码会告诉它蛋白质是否折叠正确。

赫伯特说：“基本上，我们已经找到了所有行动发生的热点——而9月15日是关键。”

为了测试AlphaFold2生成的预测，研究小组设计了一项实验，使用重组DNA重新设计UGGT来中断其与Sep15的结合——事实上，修改后的UGGT未能与Sep15形成复合物。

那么Sep15到底在做什么呢?“有两种可能，我们正在对这两种可能进行跟踪，”Hebert说。“Sep15要么为错误折叠的蛋白质提供了纠正其形状的机会，要么标记该蛋白质以便销毁。”

“我们正在研究的蛋白质的复杂性使得更高级的生命形式能够正常运作，”Gierasch说，“但这些蛋白质的复杂性也意味着它们更容易出现错误折叠，而如果质量控制过程失败，错误折叠错误可能会带来灾难性的后果。”

尽管还有大量的基础研究要做，但该团队的研究为针对Sep15/UGGT界面的新型药物疗法奠定了基础。“这是一个尚未开发的制药领域，”赫伯特说，“威廉姆斯的研究为我们最终的治疗指明了正确的方向。”