率先采用一锅式平台快速生产mRNA递送颗粒

脂质纳米颗粒是最先进的药物输送平台之一，可用于运送有希望的疗法(例如mRNA)，但合成阳离子脂质(关键成分)所需的时间有限。现在，工程与应用科学学院的MichaelMitchell和他的团队开发了一种更快的方法来制造阳离子脂质，这种脂质也更加通用，能够携带不同类型的治疗方法来针对特定器官。图片来源：EthanTyler，NIH医学艺术

在现代医学中，信使RNA(mRNA)充当黑客的角色，携带遗传指令在细胞内产生特定蛋白质，这些蛋白质可以诱导所需的免疫反应或隔离适应不良的细胞元素。脂质纳米颗粒(LNP)是一种隐秘的运载工具，可将这些脆弱的mRNA分子通过血液输送到目标细胞，突破人体的防御，安全有效地运送有效载荷。

然而，就像建造先进的隐形飞行器一样，阳离子脂质(一种带正电荷的脂质分子，也是LNP的关键成分)的合成通常是一个耗时的过程，涉及多个化学合成和纯化步骤。

现在，迈克尔·米切尔和宾夕法尼亚大学的团队用一种新方法解决了这一难题，该方法利用一种被称为“点击式化学”的化合物库制造技术，只需一个简单的步骤即可创建LNP。他们的研究结果发表在《自然化学》杂志上，表明这种方法不仅加快了合成过程，而且还提供了一种为这些运载工具配备“GPS”的方法，以更好地瞄准肝脏、肺和脾脏等特定器官，可能为治疗这些器官中出现的一系列疾病开辟新途径。

“我们开发了一种称为酰胺结合可降解(AID)脂质的物质，这是一种结构独特的可生物降解分子，”Mitchell说道。“可以把它想象成一种易于构建的定制mRNA载体，带有一个可为其导航系统提供信息的车身套件。通过调整其形状和可降解性，我们可以安全地增强mRNA向细胞中的递送。通过调整我们结合到LNP中的AID脂质的数量，我们还可以将其引导到体内的不同器官，就像将不同的目的地编程到GPS中一样。”

第一作者、米切尔实验室前博士后研究员韩雪翔解释说，他们的新方法可以在一小时内快速创建多种脂质结构，而传统过程则需要数周时间。

“结果显著加快了AID脂质的开发和测试，”他说。“这将使我们能够探索更广泛的脂质成分及其对mRNA传递的影响。”

为了加速AID-脂质的生成，研究人员利用串联多组分反应(T-MCR)来合成AID-脂质，该过程涉及将化合物(胺、硫醇和丙烯酸酯)一步结合，以快速产生不同的脂质结构。一锅合成方法大大减少了生产阳离子脂质所需的时间，使其成为一种更高效、更可扩展的mRNA-LNP递送解决方案。

米切尔的团队合成了100种不同的AID脂质，然后将其配制成LNP。对所得LNP在动物模型中将mRNA递送至各个器官的能力进行了测试，结果表明它们可以高精度地靶向特定器官。

这些AID-脂质的一个关键特性是它们能够结合可降解成分，确保LNP在递送mRNA有效载荷后在体内安全分解。这种生物降解性对于最大限度地减少潜在副作用和确保治疗剂不会随着时间的推移在体内积聚至关重要。研究人员证明，AID-脂质LNP可以有效地递送编码功能性蛋白质的mRNA，凸显了它们在广泛治疗应用中的潜力。

另一项重要发现是鉴定出一种独特的头(或尾)环烷基苯胺结构，这种结构被证明在增强mRNA递送方面特别有效。该团队将这种结构称为“楔形效应”，它使LNP能够更有效地穿透细胞膜，从而促进mRNA释放到靶细胞中。研究表明，与没有这种结构的LNP相比，具有这种结构的LNP实现了更高的转染效率和更高的蛋白质表达水平。

研究人员还探索了AID-脂质LNPs递送针对特定免疫细胞的mRNA疫苗的潜力，并证明这些LNPs可以选择性地转染脾脏中的抗原呈递细胞，这是诱导强烈免疫反应的关键步骤。“这一发现为开发能够精确靶向和激活免疫系统的基于mRNA的疫苗开辟了新的可能性，有可能产生更有效、更持久的免疫力来对抗各种疾病，”Han说。

随着米切尔和团队不断完善他们的平台，他们正专注于更精确的定位，特别是肺部。

米切尔说：“我们现在正致力于引导我们的车辆越过血管的初始屏障，深入到肺组织深处。这有点像对我们的运送系统进行编程，以穿越日益复杂的安全层。”