研究人员绘制纤维化过程图揭示淀粉样蛋白多态性的机制

淀粉样蛋白是体内形成的蛋白质聚集体，有时会导致阿尔茨海默氏症等疾病。这些纤维可以呈现多种形状，称为“多形体”，这使我们对其在健康和疾病中的作用的理解变得复杂。它们能够变形为不同的结构，这使得研究它们既有趣又具有挑战性。

尽管淀粉样蛋白多态性非常重要，但其背后的确切机制仍未得到揭示。传统上，科学家认为淀粉样蛋白结构主要有两种：扭曲带和螺旋纤维。然而，随着新研究揭示出更多的复杂性，这种观点正在不断扩展。

淀粉样蛋白原纤维可以与许多不同的分子一起出现，例如胰岛素。通过研究胰岛素原纤维，洛桑联邦理工学院和苏黎世联邦理工学院的科学家在理解淀粉样蛋白多态性方面取得了重大突破。

他们的研究显示，胰岛素淀粉样蛋白原纤维可以通过分层的方式交织较小的蛋白质链，扭曲和弯曲成复杂的“混合曲率”形状，这被称为“分层原丝交织”。

为了探索胰岛素淀粉样纤维的形成，研究人员使用了原子力显微镜(AFM)，这是一种高分辨率成像技术，使用微型机械探针扫描和绘制纳米级样品表面。利用AFM，他们监测纤维化过程，观察其在成核、生长和饱和等典型阶段的演变。

低温电子显微镜观察纤维多形体和早期原纤维的交织。图片来源：AdvancedScience(2024)。DOI：10.1002/advs.202402740

通过详细分析，他们根据纤维的高度、交叉间距和振幅对纤维形态进行了分类。这种方法使他们能够识别出各种各样的多链纤维结构，揭示出淀粉样蛋白多态性的复杂图景。

研究发现，胰岛素淀粉样纤维可以通过缠绕原丝和原纤维(纤维的较小单位)形成混合曲率多形体。原丝是基本结构单位，由蛋白质分子组成。当它们对齐并扭在一起时，它们会形成原纤维，原纤维是最终结合形成成熟纤维的中间结构。

这种“分级原丝交织”涉及扭曲和弯曲，形成具有独特特征的复杂结构。事实上，研究人员发现，这些混合曲率多形体比以前认为的更常见，尤其是在较长的孵化期内。

他们还发现，大多数胰岛素原丝和原纤维都表现出左手扭曲，这种特性在原纤维成熟时仍然存在，这为我们理解淀粉样蛋白多态性增加了手性层面(左手或右手“手性”)。

该研究对治疗淀粉样蛋白相关疾病具有重要意义。通过揭示原丝缠绕的复杂过程，它为治疗干预提供了新的目标。

除了医学和药物开发之外，该研究结果还可以促进基于淀粉样蛋白原纤维的新型材料的开发，并有望应用于生物技术和材料科学。