减肥药可以利用脂肪细胞的白色到米色机制

加州大学旧金山分校的研究人员已经找到如何将储存卡路里的普通白色脂肪细胞转化为燃烧卡路里来维持体温的米色脂肪细胞。

到目前为止，研究人员普遍认为，米色脂肪的产生可能需要从干细胞开始。这项新研究主要在转基因小鼠身上进行，并对人类细胞进行了验证性研究，结果表明，只需限制一种名为KLF15的蛋白质的产生，普通的白色脂肪细胞就可以转化为米色脂肪。研究小组确定了KLF-15起作用的基因，并证实该途径在人类脂肪组织中是保守的。

他们表示，他们的发现可能会促成一类新型减肥药的开发，并可能解释相关疗法的临床试验为何未能成功。“很多人认为这是不可行的，”医学博士、哲学博士、WalterL.Miller儿科内分泌学杰出教授BrianFeldman说道。“我们不仅证明了这种方法能将这些白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞，而且证明这样做的门槛并不像我们想象的那么高。”

资深作者Feldman和同事LiangLi博士(同样来自Feldman实验室)在《临床研究杂志》上发表了一篇题为“皮下脂肪库中的白色脂肪细胞在临床前模型中需要KLF15进行维持”的论文，报告了他们的工作。该团队在报告中指出：“我们的研究结果阐明了脂肪库特异性维持白色脂肪细胞特性的途径，这可能有助于开发治疗肥胖症和相关疾病的疗法。”

作者写道，健康的脂肪或脂肪组织对正常生理至关重要。许多哺乳动物的脂肪细胞有三种“颜色”：白色、棕色和米色。白色脂肪(白色脂肪组织;WAT)含有储存脂质的脂肪细胞，因此可作为身体的能量储备。棕色脂肪细胞(棕色脂肪组织;BAT)燃烧能量释放热量，有助于维持体温。

米色脂肪细胞兼具这些特征。它们会燃烧能量，但与成簇生长的棕色脂肪细胞不同，米色脂肪细胞嵌在白色脂肪沉积物中。

它们也被称为“brite”(白色中的棕色)脂肪细胞。作者指出：“这些细胞的确切起源仍未完全了解，因此，它们是否来自不同的祖细胞群、与白色脂肪细胞共享共同的祖细胞，还是由白色脂肪细胞转化而来，仍是一个悬而未决的问题。”

人类和许多其他哺乳动物出生时就带有棕色脂肪沉积物，这有助于它们在出生后维持体温。但是，虽然人类婴儿的棕色脂肪在出生后的第一年就会消失，但米色脂肪仍然存在。人类可以自然地将白色脂肪细胞转变为米色脂肪细胞，以应对饮食或寒冷环境。科学家试图通过诱导干细胞变成成熟的米色脂肪细胞来模仿这种现象。

但干细胞非常稀有，费尔德曼希望找到一种可以打开的开关，将白色脂肪细胞直接转变为米色脂肪细胞。“对于我们大多数人来说，白色脂肪细胞并不稀有，我们很乐意放弃其中的一些，”他说。

Feldman从他早期的工作中了解到，一种名为KLF-15的蛋白质在脂肪细胞的新陈代谢和功能中发挥着作用。该团队解释说，这种蛋白质是17种Kruppel样因子(KLF)家族中的一种，这些因子是锌指基序，含有调节发育和全身代谢的转录因子。“我们和其他人发现，Klf家族成员Kllf15影响脂肪组织，包括调节脂肪生成、脂质储存和BAT。

与博士后学者李一起，费尔德曼决定研究这种蛋白质在老鼠体内如何发挥作用，因为老鼠终生都保留着棕色脂肪。他们首先发现，KLF-15在白色脂肪细胞中的含量远低于在棕色或米色脂肪细胞中的含量。“令人惊讶的是，我们发现Klf15在棕色脂肪组织(BAT)中的表达水平比在白色脂肪组织(WAT)中低约75%，”他们写道。“这些结果表明这些差异具有生理意义，包括提出了需要下调Klf15水平才能使棕色脂肪正常运作的可能性。”

随后，他们培育了缺乏KLF-15的白色脂肪细胞小鼠，这些小鼠的脂肪细胞从白色变成了米色。脂肪细胞不仅可以从一种形式转变为另一种形式，而且如果没有这种蛋白质，成熟脂肪细胞的默认设置似乎是米色。研究人员随后研究了KLF-15如何发挥这种影响。他们培养了人类脂肪细胞，发现这种蛋白质控制着一种名为Adrb1的受体的丰度，这有助于维持能量平衡。“我们发现，删除Klf15足以诱导米色脂肪细胞的特性，而KLF15对Adrb1的直接调控是这一过程的关键分子机制，”他们表示。“我们发现这种活动是细胞自主的，但在小鼠模型中具有系统性影响，并且在原代人类脂肪细胞中是保守的。”

科学家们知道刺激相关受体Adrb3会导致小鼠减肥。但针对该受体的药物的人体试验结果令人失望。“有趣的是，虽然ADRB3似乎在啮齿动物棕色脂肪激活中发挥了重要作用，但ADRB1是人类BAT中的主要肾上腺素受体，”他们指出。“此外，ADRB3的表达在人类WAT中检测不到。这些观察结果可能至少部分解释了为什么开发ADRB3激动剂作为人类肥胖症治疗方法的尝试没有成功。”

费尔德曼表示，针对人类ADRB1受体的另一种药物更有可能发挥作用，而且它可能比旨在抑制食欲和血糖的新型注射减肥药具有显著优势。

费尔德曼的方法可能会避免恶心等副作用，因为其作用仅限于脂肪沉积，而不会影响大脑，而且效果会持续很长时间，因为脂肪细胞的寿命相对较长。“我们当然还没有到达终点，但我们已经足够接近了，你可以清楚地看到这些发现如何对治疗肥胖症产生重大影响，”他说。

最后，作者评论道：“这些发现不仅扩展了我们对脂肪生物学的理解，包括成熟白色脂肪细胞的可塑性，而且还阐明和定义了以前未被认识的途径，这些途径可能比其他方法更有意义，因此可能成为人类更有效的治疗目标。”