近年来，信使RNA(mRNA)已成为一种有希望的精准有效治疗干预途径。与DNA药物不同，mRNA可以表达遗传信息，而不存在整合到宿主基因组中的风险。

蛋白质纳米笼为有效的mRNA治疗铺平了道路

然而，递送效率方面的挑战促使人们开发脂质和聚合物纳米颗粒等先进技术，以及受病毒机制启发的仿生载体。这些创新旨在提高mRNA稳定性、增强细胞摄取，并为更安全、更有效的疗法铺平道路。

在2024年5月7日发表在《生物设计研究》杂志上的一篇评论文章中，由中国科学院大学的李峰教授和王新颖教授领导的科学家团队探索了利用蛋白质纳米笼(PNC)进行mRNA治疗的有前景的前沿。

李教授在解释他们研究的动机时表示：“在mRNA递送技术不断发展的背景下，PNC已成为关键工具。这些纳米结构提供了有效药物递送的几个关键优势。它们可定制的表面积和体积可实现特定靶向、高载货能力和细胞高效吸收，从而解决了mRNA治疗中的关键挑战。”

此外，PNC可保护有效载荷(其携带的药物)免于过早降解和生物相互作用，从而增强其组织特异性递送的潜力。它们可在体内(生物系统内)生物降解，因此是一种更安全的选择。

此外，PNC可以进行生物合成，从而简化了mRNA载体的组装。这种多功能性使PNC处于开发先进mRNA递送系统的前沿，有望为治疗应用带来新的可能性。

PNC包含多种纳米结构，可用于各种生物医学应用，尤其是mRNA递送。PNC既可来自天然来源，也可来自合成来源，具有独特的优势，例如精确包裹货物、稳定性更高以及与生物系统相容。

MS2、Qβ和PP7等PNC是由噬菌体(以细菌为目标的病毒)开发而来的，是能够有效包裹和递送mRNA的天然蛋白质组装体的例子。噬菌体衍生的PNC需要在mRNA上添加特定信号才能有效包装。相比之下，植物病毒衍生的PNC(如CCMV)含有带电末端的蛋白质，可以吸引mRNA并帮助包装。

另一方面，由细菌酶改造或从头设计的非病毒PNC为mRNA递送提供了创新解决方案。这些人工PNC通过定向进化策略进行定制，以优化包装效率和生物相容性。尽管体外实验结果令人鼓舞，但将非病毒PNC转变为哺乳动物细胞的有效递送系统仍面临实现稳健的细胞内摄取和受控货物释放的挑战。

使用PNC有效递送mRNA会遇到重大障碍，阻碍临床应用。这些挑战中最重要的是实现有效的细胞内递送。PNC通常会被困在内体(参与运输的细胞器)中，阻碍mRNA释放到细胞中，从而限制治疗效果。

此外，PNC可触发宿主的免疫反应，重复给药和长期使用会带来风险。维持PNC内的mRNA稳定性也具有挑战性，因为结构脆弱性可能导致酶促降解，从而影响治疗效果。

为了克服这些障碍，人们正在寻求创新策略。增强内体逃逸机制是关键策略之一。使用pH敏感聚合物或带电蛋白质单元进行表面修饰旨在促进mRNA从内体有效释放到细胞质中。

减轻免疫原性的策略包括使用生物相容性材料并在PNC表面加入自身蛋白质以逃避宿主的免疫识别。纳米技术的进步使PNC内的mRNA得以稳定，确保免受酶促降解，并优化货物装载以实现持续的mRNA表达。

新兴技术和跨学科方法为推进基于PNC的mRNA载体提供了有希望的途径。人工智能(AI)加速了针对mRNA递送进行优化的定制PNC结构的设计，并预测了它们在生物环境中的行为。

定向进化通过迭代优化改进了PNC属性，提高了稳定性、靶向效率并降低了免疫原性。合成生物学能够精确控制PNC的组装和功能，促进与生物系统的定制相互作用。利用纳米医学创新进一步提高了个性化医疗中PNC的功效。

王教授满怀希望地总结道：“尽管我们面临挑战，但新兴技术和跨学科努力的融合为基于PNC的mRNA疗法带来了变革潜力。通过克服递送障碍、降低免疫原性、稳定mRNA以及利用人工智能、定向进化、合成生物学和纳米技术的进步，研究人员可以充分释放PNC的治疗前景。”

总之，持续的合作和研究对于将这些创新转化为安全有效的治疗方法至关重要，这预示着个性化医疗和改善患者治疗效果的新时代的到来。