重新思考旧的反应机制以获得药物型分子

氮是地球上一种重要且丰富的元素。事实上，气态氮是大气中最丰富的气体。这种元素存在于我们的体内，是我们 DNA 的一部分，也是血红蛋白的中心。但氮也与我们的健康有关。

饱和含氮杂环是化学化合物中最常见的分子片段之一，尤其是在药物化学中。这些结构经常出现在各种畅销药物中，当它们被包含在类药物结构中时，可以增强生物活性。然而，合成这些环胺面临着巨大的挑战。

加泰罗尼亚化学研究所 (ICIQ) 的研究人员设计了一种新颖、简便的无金属分子内 C(sp 3 )–N 键形成方案，该方案能够高效合成生物相关环状分子以及其他含氮杂环。这项研究发表在《自然合成》上，为推进合成有机化学提供了新工具。

大约一个世纪前，霍夫曼、洛夫勒和弗雷塔格(HLF)描述了一种不使用金属生成环状化合物的机制。这种转化依赖于基于氢原子转移反应的自由基机制。在过去的几十年里，高价碘试剂(HIR)的使用大大提高了这些方法的合成适用性和可持续性。

然而，仍存在一些艰巨的挑战。HLF 方法对五元环的形成仍然具有很高的选择性。这是不幸的，因为已获批准的药物中最常见的氮环化合物之一是六元环哌啶。此外，由于不良的副反应，这种反应性不能转化为内酯的形成，内酯是药物中另一种普遍的结构。

旧试剂，新花样

为了解决这些缺点，Monica H. Pérez-Temprano 教授和 Feliu Maseras 教授领导的研究小组采用了一种新颖的机制方法，从传统的 HLF 机制转变为一种多功能的新途径。这种创新方法绕过了经典的氢原子转移过程，增强了 HIR 在无金属 C(sp 3 )–N 键形成反应中的合成应用。

这项研究的突破在于使用六氟-2-丙醇 (HFIP) 作为溶剂，揭示了 HIR 和底物之间的单电子转移机制。该过程会产生自由基阳离子，引发分子内 C(sp 3 )–N 键形成反应。

“HFIP 是一种迷人而又引人入胜的溶剂，具有独特的物理化学性质，已成为 C–H 官能化反应的关键。虽然它在无金属 HIR 介导转化中的应用已有充分记录，但这种溶剂能够引发一种独特的机械范式，从而绕过传统的 HAT 过程，这是前所未有的，”Pérez-Temprano 教授解释道。

Feliu Maseras 教授补充道：“实验和计算研究都支持这一机制建议，强调了 HFIP 在促进反应中的多功能作用。谢嘉乐本人通过密度泛函理论 (DFT) 计算进一步阐明了实验机制。谢嘉乐是这项工作的第一作者，目前正在 ICIQ 攻读博士学位。”