做好战争准备细胞如何抵抗病毒入侵

“让渴望和平的人为战争做好准备”，公元4世纪的罗马作家维吉提乌斯(Vegetius)写道。我们的身体似乎遵循这样的格言：即使在和平时期，一些细胞也会表达高水平的防御性抗病毒蛋白。魏茨曼科学研究所发表在《自然微生物学》上的一项新研究表明，细胞中这些蛋白质的常规水平越高，防止病毒接管的机会就越大。

当病毒进入细胞时，它可以获得对蛋白质生产机制的控制，迫使它们制造自身的多个副本。但感染可能不会导致全面战争。虽然主动感染需要病毒在将其副本传播到其他细胞时杀死细胞，但有时病毒无法接管宿主细胞的生产机制，在宿主细胞内潜伏，有时长达数十年。例如，疱疹病毒因其能够以休眠状态隐藏在体内而臭名昭著。是什么决定了病毒是发生活跃感染还是保持潜伏状态?

魏茨曼分子遗传学系NoamStern-Ginossar教授实验室的MichalSchwartz博士领导的研究小组通过关注人类巨细胞病毒(感染大多数人群的疱疹家族成员)来解决这个问题。

与其他疱疹病毒一样，巨细胞病毒在携带者体内默默等待，尽管它可能会在以后的任何时候引起症状性疾病的发作。当患者在器官移植或化疗后出现免疫抑制时，这种病毒常常会露出丑陋的头颅。感染病毒的孕妇可能会将其传染给胎儿，有时会导致胎儿患上严重疾病。

科学家们对两组免疫细胞(巨噬细胞及其前体细胞)的感染过程进行了144小时的监测。在感染后的几个时间点，他们对单个细胞的RNA分子进行了测序。由于RNA分子携带着蛋白质产生的配方，对它们进行测序可以揭示在感染的每个阶段产生了哪些蛋白质以及产生的数量。

“正如预期的那样，感染后不久，细胞仍然只产生自己的蛋白质，”施瓦茨说。“然而，几个小时后，细胞分裂成两组。当一些细胞继续制造自己的蛋白质时，另一些细胞开始组装病毒蛋白质，这一步骤启动了病毒基因组的增殖及其在全身的传播。我们发现了这个步骤不可逆转：从细胞只表达两种初始病毒蛋白的那一刻起，我们就无法阻止病毒的接管。”

为了解释为什么病毒会接管一些细胞而不是其他细胞，研究小组检查了感染前和感染期间每组细胞产生的蛋白质的差异。他们发现，病毒无法接管在感染前已经产生更多抗病毒防御的细胞。虽然病毒作为潜在的客人留在这些细胞内，但那些防御蛋白常规产量较低的细胞很容易被病毒接管。

这种局部蛋白质“盾牌”不仅由受攻击的细胞产生，而且在其整个环境中产生，长期以来一直被认为是抵御持续病毒感染的第一道防线。众所周知，它是响应病毒入侵而产生的，病毒入侵会促使细胞分泌一种称为干扰素的蛋白质警报。这些警告信号反过来会引起附近细胞产生抗病毒蛋白——一种准备战斗的红色代码。干扰素分泌后，数百个防御蛋白基因被激活。研究小组的发现表明，这些防御蛋白甚至在感染发生和警告信号被标记之前就发挥着重要作用。

研究人员认为，高水平的常规防御蛋白产生可能有助于细胞免疫，以抵抗潜在的主动感染。这个想法为之前未解之谜提供了一个可能的解决方案——为什么巨细胞病毒倾向于在骨髓干细胞内以潜伏状态积聚?其他科学家之前的研究发现，与巨噬细胞等成熟免疫细胞相比，干细胞通常会产生相对较高水平的防御蛋白。这些蛋白质新发现的针对主动感染的免疫作用可以解释为什么病毒仍然潜伏在干细胞内。

科学家们还发现，成熟的巨噬细胞被认为只充当主动感染的宿主，但也可以隐藏潜在的病毒感染。这意味着，与普遍观点相反，细胞并不属于两类中的一类——携带活性感染或潜伏感染——而是可以成为任一类的宿主，具体取决于其防御蛋白产生的水平。换句话说，以前被认为仅受到主动感染的体内各种细胞类型实际上可能形成潜在的、可能有害的病毒的未知储存库。发现这样的储存库可以导致预防性治疗。

“潜伏病毒对免疫抑制患者和器官移植接受者构成生存威胁，”斯特恩-吉诺萨尔说。“对决定疾病是否发生或病毒是否保持潜伏的机制的基本了解对于开发有效的治疗方法至关重要。如果我们找到按需激活或灭活潜伏病毒的方法，这将使我们能够在患者感染之前更好地做好准备。移植或治疗。我希望对细胞自卫机制的理解能够在临床领域找到有效的解决方案。”

以下研究人员也参与了这项研究：Weizmann分子遗传学系的MiriShnayder博士、AharonNachshon、TamarArazi、YaaritKitsberg、RoiLeviSamia和MichaelLavi;哈达萨大学医学中心的RottemKuint博士和ReuvenTsabari博士。