斑马鱼揭示生物电如何影响肌肉发育

由于一条无法扭动尾巴的小鱼，生物学家实验室笔记本中 40 年来未解答的一个问题终于得到了解释。

俄勒冈大学的一项新研究描述了神经细胞和肌肉细胞在发育过程中如何通过电信号进行交流——这种现象被称为生物电。

这种通过细胞间特殊通道进行的交流对于正常发育和行为至关重要。这项研究确定了控制这一过程的特定基因，并确定了当这一过程出错时会发生什么。

这一发现为人类肌肉疾病的遗传起源提供了线索，并解答了发育生物学中长期存在的问题。

“这是我们很多人多年来一直想知道的问题，现在我们终于找到了答案。”俄勒冈大学神经科学家朱迪思·艾森 (Judith Eisen) 说道，她在 20 世纪 80 年代发现了斑马鱼肌肉细胞之间的一种她无法解释的通讯模式。

艾森和她的同事在6 月 26 日发表在《当代生物学》杂志上的一篇论文中报告了他们的研究结果。

这项工作将俄勒冈大学三代神经科学家联系在一起，并为所有研究人员提供了一个教训：保留这些实验室笔记本。几年前，艾森在因建筑翻修而搬进临时实验室时发现了她原来的精装笔记本。多年前她用墨水记录的草图和速记笔记至今仍具有现实意义。

肌肉之谜

1983 年，艾森在蒙特韦斯特菲尔德实验室担任博士后研究员，刚刚开始她在俄勒冈大学的职业生涯。她是一小群科学家中的一员，他们致力于将斑马鱼确立为一种新的模式生物，希望利用这些体型小、闪闪发光的鱼来探究脊椎动物发育的问题。

小鼠、果蝇和蠕虫等模型生物使科学家能够进行在人类身上无法进行的实验，从而回答基本的生物学问题并为在人类身上进行更有针对性的测试提供指导。

斑马鱼是这一领域的一大亮点。斑马鱼和人类有许多共同的基因，因此斑马鱼可用于检测人类疾病和病症的遗传基础。而且由于斑马鱼胚胎是透明的，科学家可以在显微镜下实时观察其发育过程。

但当时，这个系统的一切都是全新的。生物学家必须弄清楚如何在实验室中照顾这些鱼，并在实验中有效地利用它们。

一天，艾森和韦斯特菲尔德使用黄色示踪染料突出显示斑马鱼的单个神经细胞，以便在显微镜下观察。他们想要接触的细胞只有通过将充满发光染料的移液器插入肌肉才能接触到。因此，一些染料最终也与肌肉细胞混合在一起。

艾森和韦斯特菲尔德对染料在肌肉细胞中扩散的方式很感兴趣。染料在细胞间扩散的方式表明，细胞之间是直接共享信息的——通过它们之间的某种物理连接通道，而不是通过长距离化学信使。

这不符合成人肌肉细胞如何相互沟通的理解。但该领域逐渐意识到，肌肉细胞之间的连接在肌肉发育过程中可能很重要。

艾森在实验室笔记本中勾勒出了她所看到的情况，韦斯特菲尔德也是如此。但艾森说，当时没有更好的方法进行进一步探究。虽然当时的科学家知道存在这类沟通渠道，但他们不知道创造这些渠道的基因，也没有工具来询问它们在做什么。所以这是一条死路。

艾森开始研究其他问题，在她的职业生涯中为发育生物学领域做出了重大贡献。2024 年 4 月，她入选美国国家科学院，这是科学家获得的最负盛名的荣誉之一。

在过去的 40 年里，艾森和俄勒冈大学的同事与世界各地的科学家一起，继续开发斑马鱼作为模型生物。基因技术的进步使这种小鱼成为理解生物学的更强大的盟友。

不会游泳的鱼

几年前，艾森的观察结果在另一位俄勒冈大学神经科学家亚当米勒的实验室中再次浮现。

艾森和同事将米勒招募到俄勒冈大学，组建了一个专注于细胞间电通信的研究小组。他的实验室研究神经回路如何建立连接并产生行为。其中一个重点领域是间隙连接，即允许电信号在细胞之间直接移动的物理通道。这些通信通路在早期发育过程中尤为重要，因为身体的许多系统都在建立和组织。

斑马鱼是研究电通信的理想物种。米勒实验室的博士后 Rachel Lukowicz-Bedford 表示，得益于其透明的胚胎，“我们可以实时成像流经细胞的电流。”

在寻找具有不同间隙连接突变的斑马鱼时，Lukowicz-Bedford 发现了一个有趣的现象：一条斑马鱼无法正常摆动尾巴。通常情况下，斑马鱼胚胎会四处摆动并自发甩动尾巴，但这些鱼却不会这样做。

当他们通过实验找出原因时，研究小组意识到这种鱼可能与艾森在 20 世纪 80 年代对肌肉细胞的观察有关。

在健康的斑马鱼中，研究人员可以观察到电信号通过肌肉细胞之间的缝隙连接传播，就像一缕食用染料扩散到一杯水中一样。在发生这种突变的鱼中，信号不会流动。这种突变会通过缝隙连接削弱细胞之间的电通信。

研究小组发现，这种沟通障碍导致肌肉发育不正常。普通健康斑马鱼的肌肉纤维是笔直有序的。而这种突变斑马鱼的肌肉纤维则皱巴巴的，像皱纹纸一样。

研究人员将这一变化归咎于特定基因的突变。通过一系列实验，他们发现，这种基因在正常运作时，会在肌肉细胞之间形成缝隙连接通道，使神经系统能够协调早期发育肌肉的活动。如果在发育过程中没有在正确的时间发出适当的电信号，肌肉纤维就无法正常组织，导致肌肉纤维卷曲和严重的肌肉缺陷。

“我们发现这种间隙连接通道是一种导管——它允许来自神经细胞的电流被传送到肌肉纤维，”Lukowicz-Bedford 说。

这一发现解答了艾森几十年前提出的问题，她至今仍保留着这个实验室笔记本：黄色染料之所以能在肌肉细胞之间移动，是因为这些特定的通讯渠道。

然而，这些发现不仅仅是一种好奇，它还可以帮助科学家了解人类的肌肉发育。在肌肉发育不正常的疾病中，缝隙连接通道缺陷可能是原因之一，这种联系此前并不为人所知。

“我们在本文中研究的基因并不是斑马鱼的奇怪基因，它也存在于人类中，”Lukowicz-Bedford 说。“通过利用斑马鱼，我们可以追踪这种在人类中功能基本未知的基因，并能够了解它在特定环境中的作用。我们已经能够揭示一个一直难以捉摸的基因的功能。”

研究还表明，不同系统之间的电信号传递对发育至关重要。研究人员认为，类似的交流可能也在其他身体系统的发育中发挥作用——这可能并不仅限于肌肉。

“生物电从一个器官系统转移到另一个器官系统对于发育和成人功能至关重要，”米勒说。“找到允许这种情况发生的基因，了解它们的工作原理，以及当通讯中断时究竟会出现什么问题，将为人类疾病提供新的见解。”