研究确定了对抗认知能力下降的基因目标

研究人员已经确定了模型系统秀丽隐杆线虫的长寿突变体能够在晚年保持学习和记忆能力的可能机制，而有些突变体则会出现认知能力下降。

该项研究发表在eLife上，为 daf-2 基因发生突变的秀丽隐杆线虫在晚年比其典型同类更好地保持认知功能的机制提供了令人信服的证据。

该研究结果可以为对抗人类衰老引起的认知能力下降提供策略。

“随着社会老龄化，认知能力下降正成为一个日益重要的公共卫生问题，根据 2021 年阿尔茨海默病协会国际会议上发表的研究，到 2050 年全球痴呆症病例预计将增加两倍，”该研究的主要作者、普林斯顿大学分子生物学系博士生翁逸飞说。

“因此，了解和预防与衰老相关的神经结构和行为衰退的潜在问题对于社会健康至关重要。”

秀丽隐杆线虫是生物学中常用的模型生物，由于其神经系统简单且寿命较短，特别适合研究衰老的影响。哺乳动物的许多神经功能基因在秀丽隐杆线虫中都得到了保留，因此在该物种中发现的基因可能适用于人类。

胰岛素/IGF-1样信号(IIS)/FOXO通路是一种调节生长、代谢和寿命的信号系统，在物种间高度保守。

daf-2 胰岛素/IGF-1 受体是该通路的关键部分，具有该受体基因突变的线虫(daf-2 线虫)不仅在成年早期记忆力更好，而且随着年龄的增长，学习能力和记忆力跨度也显著延长，尽管后者发生的机制尚不清楚。

因此，Weng 及其同事试图确定衰老的 daf-2 蠕虫如何延缓老年时期的认知能力下降。

首先，他们研究了秀丽隐杆线虫神经元中通常发生的基因表达变化。他们使用一种名为 RNA-seq 的测序技术来分析从成年线虫第一天和第八天分离的神经元——此时线虫已经失去了学习和记忆能力。

在老年线虫中，他们观察到与神经功能相关的基因活性降低，而与蛋白质分解、生产和基因调控相关的基因活性增加。为了测试这些基因表达随年龄增长而增加是有利还是不利，研究小组降低了三种在老年动物中活性较高的基因的表达，并进行了行为分析。

降低这三种基因的表达均能改善线虫的记忆力。这表明，一些随着年龄增长而增加的神经元基因会对学习和记忆产生负面影响，而降低它们的表达可能对动物有益。

此前已证明，daf-2 蠕虫的认知能力增强依赖于 DAF-16/FOXO 转录因子。因此，研究小组比较了从 8 日龄 daf-2 蠕虫中分离出的神经元的基因图谱，以及从同龄 DAF-16 转录因子功能丧失突变的蠕虫中分离出的神经元(daf-16;daf-2 蠕虫)。

与 daf-16;daf-2 线虫相比，他们在 daf-2 神经元中观察到 570 个基因上调和 814 个基因下调。许多上调基因与应激反应有关，包括热应激、氧化应激、金属应激和蛋白水解——这一过程涉及基因帮助分解蛋白质，对维持细胞健康和功能至关重要。

为了证实这一点，研究小组减少了秀丽隐杆线虫中八个最有可能负责的基因的表达，以评估它们对认知功能的影响。在测试的八个基因中，三个基因的减少显著降低了线虫的学习能力。这些基因，加上另外两个基因——C44B7.5 和 alh-2 的减少，显著降低了线虫的短期记忆能力。

或许更有趣的是，衰老神经元中 daf-2 调控的基因与年轻神经元中的基因并不匹配，也就是说，它们是 IIS/FOXO 通路的新靶点。研究小组发现，在前 100 个上调基因中，有 36 个在哺乳动物中有对应基因。在这 36 个在哺乳动物中具有保守蛋白质的基因中，有 32 个(89%)被发现具有促进神经元健康的功能。

这些哺乳动物同源物保护神经元免受蛋白质聚集和有害代谢物的侵害，维持突触组织和神经元稳态，促进神经元损伤修复，并维持正常的神经元功能。

总的来说，这些基因可能具有神经保护作用，可以保护神经元免受衰老过程中环境损害的积累，这是 daf-2 线虫随着年龄增长保护其神经元的新机制。

“我们的数据表明，8 日龄 daf-2 突变体中差异调控的基因可能有助于减缓神经元功能衰退和与衰老相关的行为变化，”本文资深作者、刘易斯-西格勒综合基因组学研究所所长兼普林斯顿大学分子生物学教授科琳·墨菲 (Coleen Murphy) 说。

“此外，随着年龄的增长，记忆力的维持可能需要额外的基因来促进抵抗压力和神经元的弹性。”

翁教授补充道：“这项研究让我们对神经元老化的机制有了更深入的了解，并可以为衰老干预措施的开发提供有用的见解。”