克利夫兰诊所科学家的新研究表明，致病性聚合酶epsilon和delta(POLE/POLD1)基因突变可改善对免疫检查点封锁的反应。研究结果表明，在应由肿瘤的基因组成而不是肿瘤的类型或起源决定治疗决策过程的情况下，某些类别的药物更有效。

肿瘤的基因组成可能是治疗反应的指标

该研究发表在《自然遗传学》杂志上，题为“检查点封锁依赖性抗肿瘤免疫中POLE和POLD1突变的功能景观”。

研究人员写道：“控制基因组保真度的通路缺陷与免疫检查点阻断疗法(ICB)反应的改善有关。”“致病性POLE/POLD1突变可引起超突变，但POLE/POLD1的不同突变如何影响ICB后的抗肿瘤免疫尚不清楚。在这里，我们全面确定了POLE/POLD1突变对ICB的影响，并阐明了这些突变对肿瘤免疫的机制影响。”

“迄今为止，这是对癌症患者POLE/POLD1基因突变最全面的分析，”克利夫兰诊所免疫治疗和精准免疫肿瘤学中心主席TimothyChan博士说。“我们的研究表明，患有POLE/POLD1突变的患者应将免疫检查点阻断疗法作为首选治疗，并且POLE/POLD1突变是免疫治疗的潜在适应症，无论癌症类型或癌症在体内的起始部位如何。”

该团队根据POLE/POLD1突变肿瘤的突变特征生成了统计学习模型。模型显示区分具有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤和具有功能性突变的肿瘤具有很高的准确性。科学家们观察到，该模型在识别具有致病性POLE/POLD1突变的患者方面优于其他传统方法，这些患者更有可能从免疫治疗中受益。

进一步分析表明，其潜在机制与免疫原性突变数量和质量的增加，以及携带致病性POLE/POLD1突变的肿瘤中免疫微环境的改善有关。

“这项研究对癌症免疫治疗的短期影响是，我们证明了具有功能性POLE/POLD1突变的肿瘤对免疫治疗敏感，”克利夫兰诊所博士后研究员、该研究的主要作者马晓晓博士说。“长期影响是，我们证明可以利用基因组特征(例如突变特征)来确定免疫检查点治疗的主要适应症。”