B型血友病是一种罕见的X染色体相关出血性疾病，由凝血因子IX突变导致其在血液中的循环水平降低而引起。由伦敦大学学院(UCL)、皇家自由医院和临床阶段生物技术公司FreelineTherapeutics的专家领导的一项临床试验测试了肝脏定向基因治疗长期恢复IX因子水平的安全性和有效性。B型血友病患者的足月。

B型血友病基因疗法在临床试验中显示出前景

该团队于2022年7月20日在《新英格兰医学杂志》上发表了他们的I/II期试验结果“B型血友病基因治疗的1-2期试验”。

该团队继续评估基于腺相关病毒(AAV)的候选基因疗法FLT180a，用于治疗重度和中重度B型血友病患者，与正常值相比，IX因子低于2%。如果成功，单次注射FLT180a可以从根本上降低B型血友病患者的出血风险。基因疗法使用合成病毒衣壳和功能获得蛋白来长期提高IX因子水平。

目前，B型血友病患者(由于B型血友病是一种X连锁遗传病，大多数为男性)的治疗包括每周注射重组凝血因子IX。这种定期的“替代疗法”可维持因子IX的阈值水平，以防止过度出血。然而，当血液积聚在关节中并腐蚀关节软骨时，这种方法并不能防止因滑膜内层慢性炎症而导致的衰弱性关节炎和关节损伤。

名为B-AMAZE的多中心、开放标签、I/II期临床试验以及相关的长期随访研究发现，一次性注射FLT180a可以在体内持续合成正常水平的因子IX蛋白。在四剂剂量中，十名患者中有九名出现肝脏损伤，从而无需定期进行替代治疗。

作为为期26周试验的一部分，10名患者接受了四剂FLT180a剂量中的一剂，剂量范围为每公斤患者体重3.84×1011至1.28×1012个载体基因组。26周后，五名患者的因子IX蛋白水平正常，三名患者的因子IX蛋白水平较低但有所增加，一名接受最高剂量的患者的因子IX蛋白水平异常高。在第26周达到安全性和有效性的主要终点后，所有10名患者均被纳入一项为期15年的长期随访，该随访将评估因子IX表达的安全性和持久性。

伦敦大学学院癌症研究所皇家自由医院教授、该研究的主要作者、医学博士PratimaChowdary表示：“血友病患者不再需要定期给自己注射缺失的蛋白质，这是改善他们生活质量的重要一步。长期随访研究将监测患者的表达持久性并监测后期影响。”

试验中的所有患者还被要求服用免疫抑制药物(糖皮质激素加或不加他克莫司)数周至数月，以防止他们的免疫系统对病毒载体发起攻击，从而导致对治疗的排斥。

总体而言，治疗耐受性良好。然而，所有患者都经历了一些不良事件。在一名接受最高FLT180a剂量且凝血因子IX蛋白水平最高的患者中检测到异常血凝块。

伦敦大学学院医学科学教授兼Freeline联合创始人AmitNathwani博士表示：“基因治疗仍然是一个年轻的领域，它为患有严重遗传疾病的人突破了科学界限。”“B-AMAZE的长期数据进一步证明，基因疗法有可能使患者摆脱必须坚持终生治疗的挑战，或者可以提供目前尚不存在的治疗方法。”

Freeline首席医疗官PamelaFoulds医学博士表示：“B-AMAZE长期数据继续支持我们的信心，即单剂FLT180a可以保护B型血友病患者免于出血，并通过终生因子IX替代治疗的需要因子IX在保护水平上的持久表达。”

伦敦大学学院商学院教授兼研究、创新和全球参与副教务长兼非执行董事GeraintRees博士表示：“这项重要研究的结果是伦敦大学学院研究和创新如何转化为现实世界的完美范例以及改变生活的影响。”

根据I/II期试验，作者得出结论，低剂量的FLT180a可使因子IX水平维持在正常范围内，但需要免疫抑制。