了解更多关于组织模式中形态发生作用的信息可以推进药物设计工作

东京大学的一个研究小组及其国际合作者通过结合实验和数学模型报告说，他们对形态发生素在组织图案化中的作用有了更多了解，并且结果与药物设计等医学应用相关。

科学家们的研究结果“frizzled-7表达的正反馈调节与sFRP1和硫酸乙酰肝素一起，在非洲爪蟾心脏发育中强有力地形成了陡峭的Wnt梯度”，发表在eLife上。

“称为形态发生素的分泌分子以浓度依赖性方式控制组织模式。然而，目前尚不清楚如何利用扩散分子实现可重复的图案化，特别是当该图案化涉及薄组织的分化时。Wnt是一种组织心脏发育的形态发生素。研究人员写道，Wnt6模式化心源性中胚层以诱导薄组织(爪蟾心包)的分化。

“在这项研究中，我们发现Wnt受体frizzled-7以Wnt依赖性方式表达。通过实验和数学模型的结合，这种受体反馈对于形成Wnt信号传导的陡峭梯度似乎至关重要。此外，计算机模拟表明，这种反馈赋予了针对Wnt配体产生变化的鲁棒性，并使系统能够快速达到稳定状态。

“我们还发现，在Wnt源的另一侧表达的Wnt拮抗剂sFRP1在富含N-乙酰基的硫酸乙酰肝素(HS)上积累。Wnt和sFRP1来源之间富含N-乙酰基的HS浓度较高，通过限制sFRP1扩散实现Wnt信号传导的局部抑制。

监管系统限制Wnt信号范围

“这些综合调节系统限制了Wnt信号范围，并确保薄心包的可重复模式。”

Wnt形态发生素已成为脊椎动物心脏发育的关键调节因子。这些Wnt蛋白是在细胞发育中发挥重要作用的分子。然而，科学家们普遍仍不清楚Wnt到底如何调节心脏发育。

脊椎动物类之间存在差异，并且某些物种存在冗余。然而，科学家们可以研究Wnt如何调节非洲爪蟾(一种原产于撒哈拉以南非洲的水生青蛙)的心脏发育。爪蟾具有肺和三腔心脏，对于科学家研究人类疾病来说具有成本效益且有用。

在非洲爪蟾心脏发育过程中，科学家们已经确定，Wnt6形态发生素是由表皮(构成皮肤的细胞外层)发出的，以形成心源性中胚层，这是胚胎中将形成心脏的细胞群。心。从这种模式中，形成相对薄的心包膜(心脏周围的膜)和宽阔的心肌层(心脏的肌肉组织)。

科学家们仍在努力更好地了解Wnt6形态发生素的分布是如何调节的，以确保心包膜和心肌在心源性中胚层中的可重复定位。

“目前尚不清楚如何通过扩散分子实现可重复的图案，特别是当该图案涉及薄组织的分化时。”东京大学助理教授、该论文的第一作者和通讯作者TakayoshiYamamoto博士说。

科学家们确实知道，在早期胚胎发育中，Wnt8形态发生素信号传导范围受到硫酸乙酰肝素的精确调节，并分泌Wnt结合蛋白，包括Frzb(也称为sFRP3)。硫酸乙酰肝素是一种对胚胎发育很重要的碳水化合物。Wnt信号传导是胚胎发育过程中组织形成的主要过程之一。研究小组想知道与早期胚胎中运作的机制类似的机制是否也调节Wnt6形态发生素在心源性中胚层中的分布。

对心脏发育至关重要

Wnt受体Frizzled7对于心脏发育至关重要。在非洲爪蟾的神经系统发育和人胚胎癌细胞的发育中，Frizzled7的表达通过Wnt信号传导而增加，但在心脏发育中还没有这样的报道。

因此，研究小组的研究重点是分析Wnt信号在心脏发育过程中发生的方式，重点关注细胞外成分——Frizzled7细胞表面受体、sFRP1(一种Wnt6抑制剂，也可以在细胞之间传播)和硫酸乙酰肝素。

“通过实验和数学模型的结合，这种受体反馈对于形成Wnt信号传导的陡峭梯度似乎至关重要。此外，计算机模拟显示，这种反馈赋予了针对Wnt配体产生变化的鲁棒性，并使系统能够快速达到稳定状态，”Yamamoto说。

Wnt6和sFRP1分子不仅调节胚胎中的正常心脏发育，还调节心肌损伤后的修复和再生，例如在心肌梗塞或心脏病发作的情况下。

“我们的研究结果将与医学应用相关，例如药物设计，因为细胞表面分子，如卷曲分子或硫酸乙酰肝素的特定修饰，甚至分泌分子sFRP1，通常比细胞内分子提供更好的药物靶点。为了揭示形态发生素的精确调节并考虑医学应用，必须进一步研究这些成分的调节机制，”山本指出。