MED12蛋白被揭示为胰腺癌基底细胞状态的强大调节剂

研究人员已经知道，在多达十分之一的胰腺癌病例中，会发生一种奇怪的事情：一些胰腺细胞似乎失去了其身份。“这很奇怪。你会看到胰腺癌，它通常与原始器官有些相似，但却失去了这些特征，基本上变得类似于皮肤或食道-这些其他不相关的组织，”DiogoMaia-Silva博士解释说，他曾在冷泉港实验室(CSHL)担任博士后，现在在麻省总医院任职。

然而，现在，Maia-Silva和CSHL的同事刚刚在《自然遗传学》杂志上发表了一项研究“MED12和ΔNp63之间的相互作用激活胰腺导管腺癌的基础身份”，详细说明了MED12蛋白如何在此过程中发挥关键作用。虽然这一发现本身就值得注意，但它也建立在CSHL数十年的研究基础之上。

CSHL的主要发现

25年前，AleaHills博士发现p63对于正常基底细胞(表皮下部的小细胞)的形成很重要。CSHL另一位教授ChristopherVako博士后来的研究发现，这种蛋白质也会导致胰腺癌变成基底样。具体原因尚不清楚。Maia-Silva于2018年加入Vakoc的实验室，希望继续这项研究。由于p63很难用药物靶向，他想知道它可能会与哪些其他分子一起混淆细胞。

他与同事们开发出一种方法，可以筛查基底样癌细胞的整个基因组，并确定哪些基因对维持其新身份最为重要。在所有测试中，MED12都名列前茅。该基因包含制造MED12蛋白的指令，该蛋白是调节基因活性的复合体中约25种蛋白之一。

“基底谱系特征的存在表明乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌具有高度侵袭性。然而，维持这种异常细胞状态的生化机制尚不明确。我们在此进行了基于标记的基因筛选，以寻找维持胰腺导管腺癌(PDAC)基底身份所需的因素，”研究人员在他们目前的论文中写道。

强力调节器

“这种方法揭示了MED12是这种疾病中基底细胞状态的强大调节器。利用生化重建和表观基因组学，我们表明MED12通过将转录因子ΔNp63(基底谱系的已知主调节器)与Mediator复合物连接以激活谱系特异性增强子元件来发挥此功能。

“与这一发现一致，与缺乏基底特征的PDAC细胞相比，基底样PDAC的生长对MED12缺失高度敏感。总之，我们的基因筛选揭示了一种维持人类癌症基底身份的生化相互作用，这可以作为肿瘤谱系定向治疗的靶点。”

“这是出乎意料的，因为它是这个广泛复合体的一部分，但该复合体的其他成员并没有出现。尽管是细胞通用机制的一部分，但[MED12]具有一些独特的特性，使其对基础生物学更为重要，”Maia-Silva说。

进一步的测试表明，MED12和p63直接相互结合。这表明，它们各自都可能是使胰腺细胞变成基底细胞所必需的。如果研究人员有一天能找到阻止这种相互作用的方法，他们就有可能阻止胰腺癌变成基底细胞。

但玛雅-席尔瓦很快指出，这不是“一件可以轻易做到的事情”。不过，“这很令人兴奋，”他补充道。“找到这些关键的合作伙伴是阻断这条路径的第一步。”