大肠杆菌如何抵御抗生素

想象一下，你的喉咙非常疼痛。你生病了，喉咙很疼，去看医生后确认疼痛是由细菌感染引起的。你拿到了抗生素处方，这很快就治好了你的喉咙痛。你很高兴治疗有效——但细菌是如何经历这种情况的呢?“抗生素治疗会对细菌造成损害。这种损害可以表现为多种形式，但通常涉及对遗传物质、DNA的损害，并激活细菌的SOS反应，”临床和分子医学系的Bergum说。

她研究了致病菌大肠杆菌在接触少量、非致命剂量的抗生素环丙沙星时的反应。

环丙沙星是目前世界上使用最广泛的抗生素之一，其作用是攻击细菌细胞中的DNA。

“它与一种蛋白质结合，通过切割和剪接DNA链，帮助维持DNA的正确结构。这是必要的，因为复制和读取DNA会对DNA分子造成压力，”Bergum解释道。

初步修复

换句话说，当细菌细胞继续发挥作用时，蛋白质会保持DNA链的秩序。当细菌即将分裂时，它确保DNA复制以安全有序的方式进行。然而，当抗生素与蛋白质结合时，这一功能就会受到阻止，情况就会变得相当混乱。

“随后DNA就会受到损伤，包括细胞内形成不完整的单链DNA，”伯格姆说。

当这些单链形成时，就像在烟雾探测器下点燃一根火柴。其他蛋白质检测到受损的DNA片段，警报响起。这对细菌细胞来说是一个戏剧性的情况，也可以用肉眼看到。

“所有人都在忙着工作。细菌的许多常见活动，如复制，都被搁置了。这反映在细菌形状的改变上。通常，大肠杆菌呈杆状，但当暴露于环丙沙星时，它们会变成长丝。细菌优先修复损伤。”

如果他们无法完美地修复损坏，他们将继续进行下一步。

“如果修复无效，最后的手段就是改变DNA。这时它们就会发生变异。这种反应有助于细菌适应并对抗生素产生耐药性，”Bergum说。

产生抵抗力

通常情况下，抗生素的剂量非常大，以至于DNA的损伤太大而无法修复。然而，在挪威科技大学临床和分子医学系，研究人员对细菌通过SOS反应战胜抗生素时会发生什么很感兴趣。

准确了解修复过程和突变如何发生对于抵抗抗生素耐药性至关重要。因此，Bergum和她的同事选择研究“SOS基因”如何被激活，以及细菌如何利用蛋白质和小分子修复抗生素造成的损害。

他们的论文发表在《微生物学前沿》杂志上。

“当警报响起时，细胞内有60种不同的基因被激活。以前人们认为这些基因是在不同时间被激活的，这意味着用于生产修复工作初始阶段所需蛋白质的基因首先被激活，然后下一组基因被激活。”

然而，挪威科技大学的研究人员发现，所有基因都是同时激活的。“调控不是在基因水平上进行，而是在蛋白质水平上进行，这是新知识，”Bergum说。

“我们的研究结果与其他研究不同。这可能是因为我们在生物反应器中培养细菌，在那里我们可以完全控制生长条件。这使我们的研究结果更容易重现。”

为新药做出贡献

研究人员已经使用了可以测量基因激活、蛋白质和小分子的方法。

“这项研究首次同时研究了SOS反应的所有三个层面。我们还进行了频繁的测量，从细菌接触抗生素后一分钟到两小时后。这让我们对时间线有了很好的了解，”Bergum说。

你可能会认为，防止产生耐药性应该不是什么问题，因为只需要确保抗生素的剂量足够大。然而，根据Bergum的说法，事情并没有那么简单。

“在治疗感染时，并非所有细菌都会以相同程度接触抗生素。这可能是由于不同组织之间的吸收不同，并且某些细菌天然具有更高的耐药性。因此，某些细菌可能会产生耐药性。”

细菌在自然界中也会产生抗药性。

“水和污水中含有大量抗生素，尽管剂量很低。因此减少抗生素的使用非常重要，”伯格姆说。

对SOS反应工作原理的新见解将有助于新药的开发。

“世界需要新的抗生素，以及更多关于耐药机制的知识。通过更多地了解SOS反应的工作原理，可以开发出攻击这些机制的物质。这些被称为抑制剂的物质可以与环丙沙星等抗生素一起使用，以防止产生耐药性，”Bergum说。