研究揭示神经肽和药物激活生长抑素受体5的分子机制

生长抑素受体(SSTR)构成G蛋白偶联受体(GPCR)的一个重要家族，在调节激素分泌和抑制肿瘤生长方面发挥着关键作用。

在SSTR1-SSTR5的五种亚型中，SSTR5是垂体中高表达的受体，控制促肾上腺皮质激素、催乳素和生长激素等激素的释放。因此，SSTR5成为治疗与激素失衡相关的内分泌疾病和肿瘤的有希望的治疗靶点。

在一项发表于PNAS的研究中，中国科学院上海药物研究所的徐华强和赵利华领导的研究小组利用单粒子低温电子显微镜技术，揭示了SSTR5与天然神经肽激动剂皮质抑素-17(CST17)以及临床批准药物奥曲肽的复合体的三维结构，从而揭示了这些配体激活SSTR5的分子机制。

研究人员分别以2.7埃和2.9埃的分辨率精心确定了SSTR5与CST17和奥曲肽结合的低温电子显微镜结构。

这些结构表明这些激动剂的结合会触发跨膜螺旋TM3和TM6形成的“疏水锁”发生重排，导致TM6向外移动。这种构象变化促进了G蛋白的偶联和活化，从而启动下游信号级联。

值得注意的是，结构和功能分析揭示了细胞外环ECL2和ECL3对CST17和奥曲肽的不同识别模式，为了解它们的激动剂选择性和特异性提供了见解。

本研究的意义在于阐明了SSTR5的激活机制及其对神经肽和药物激动剂的选择性识别。

该研究为基于结构设计新型、高选择性、减少脱靶效应的SSTR5调节剂铺平了道路，并为治疗肢端肥大症、垂体腺瘤、神经内分泌肿瘤和荷尔蒙失调等多种疾病提供了有希望的治疗机会。