新方法显示出快速发现抗生素的巨大潜力

一项旨在重新利用现有药物作为抗生素的创新项目发现了一种非常有前景的候选药物，它具有强效和独特的杀死耐药细菌的方法。

荷兰莱顿大学和英国约翰·英纳斯中心的一项研究合作筛选了352种小分子化学库，以检测其抗菌活性。这些分子已用于人类癌症治疗，但尚未测试其杀死大肠杆菌等有害细菌的能力。

筛选结果确定了12种抑制细菌生长的化合物。其中最有效的一种是异喹啉亚磺酰胺类化合物的代表，莱顿大学的研究人员对其进行了化学优化。

增强型化合物LEI-800对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌表现出抗菌活性，这两种革兰氏阴性细菌经常引起医院内感染。

为了找出这些化合物为何能够杀死这些有害细菌，研究人员选择了自然产生的耐药菌株。他们发现，所有耐药菌株都含有编码细菌酶DNA旋转酶的基因突变，这表明这是该化合物的目标。

促旋酶是一种细菌拓扑异构酶：这种酶可以断裂并重新连接DNA，以去除结节和缠结，因此对细菌生长至关重要。促旋酶在人类中不存在，因此是必需的氟喹诺酮类抗生素的靶标。然而，氟喹诺酮类药物的有效性因细菌耐药性的增加而受到严重损害。

约翰·伊奈斯团队利用低温电子显微镜证实LEI-800确实与大肠杆菌旋转酶结合，并且以前所未有的方式抑制了该酶，阻止了该酶切割DNA。

寻找新型抗生素是全球卫生紧急事件，迫切需要新型抗生素来应对耐药性革兰氏阴性细菌。这项研究为开发一类全新的分子铺平了道路，这些分子针对的是已经对现有药物产生耐药性的革兰氏阴性细菌。

“我们能够通过这种方式找到一种全新的抗生素，这真是令人兴奋，”这项研究的作者之一、约翰英纳斯中心的DmitryGhilarov博士说。

“将现有的成功化合物库重新用于其他用途是一种有价值的方法，因为它省去了合成新库相关的所有成本。

“该化合物独特的结合位点(即它与目标酶相互作用的方式)意味着，如果与部分有效的现有抗生素一起使用，该化合物可以提供额外的攻击路线。”

Ghilarov博士表示，这项研究中概述的方法有望在未来带来更多发现。他补充道：“令人惊奇的是，我们筛选了一个旨在针对一类酶(人类激酶)的小型库，并发现了一种全新的拓扑异构酶抑制剂。

“就药物研发公司可用的化学方法而言，这只是一小部分，但他们要筛选数百万种化合物，因此使用这种方法进行药物研发的潜力是巨大的。”

药物再利用的著名例子包括抗炎药阿司匹林，低剂量时可作为选择性抗血栓药物，以及最初为控制血压而开发的勃起功能障碍药物西地那非(伟哥)。

Ghilarov博士说道：“生物学极其复杂，每个细胞中都有数千种不同的蛋白质，呈现出无数可接触的表面，因此一个小分子可以与多个目标结合也就不足为奇了。

“重新利用是人类从自然界中发现药物的核心：事实上，许多抗癌药物，如阿霉素或博来霉素都是由土壤细菌链霉菌产生的，以消灭它们的细菌竞争对手。”

该研究的下一步是进一步优化LEI-800并推进临床试验和商业化。