合成生物学为环境友好经济实惠的抗癌药物长春碱生产提供新途径

来自丹麦和美国的一组科学家设计了酵母(Saccharomycescerevisiae)来生产前体分子，他们表示，植物来源的抗癌药物的供应最终可以满足全球需求。以前，这些只能在本地植物中以痕量浓度获得。

研究人员在《自然》杂志上发表了他们的研究“用于生产抗癌药物长春碱的微生物供应链”。

“单萜吲哚生物碱(MIA)是一个多样化的复杂植物次生代谢产物家族，具有许多药用特性，包括必需的抗癌疗法长春碱和长春新碱。由于MIA难以化学合成，世界上的长春碱供应链依赖于从长春花植物中低产地提取和纯化前体文多灵和长春质，然后通过简单的体外化学偶联和还原形成长春碱工业规模，”调查人员写道。

长春碱的球棒分子模型显示其具有许多碳环的复杂结构。[图片来源：MarinaVladivostok/CreativeCommons]

“在这里，我们展示了使用高度工程化的酵母从头微生物生物合成文多灵和长春花碱，以及与长春花碱的体外化学偶联。该研究展示了一条重构为微生物细胞工厂的长生物合成途径，包括酵母天然代谢物香叶基焦磷酸和色氨酸到长春质碱和文多灵之外的30个酶促步骤。总共进行了56次基因编辑，包括来自植物的34个异源基因的表达，以及10个酵母基因的缺失、敲低和过表达，以改善前体供应，以从头生产长春花碱和文多灵，从中半合成到出现长春碱。

“由于长春花碱途径是最长的MIA生物合成途径之一，这项研究将酵母定位为一个可扩展的平台，可以生产3,000多种天然MIA和几乎无限数量的新自然类似物。”

“我们开发的酵母平台将允许以环保且经济的方式生产长春碱和该天然产物家族中的3,000多种其他分子，”项目联合负责人JayKeasling博士说，他是劳伦斯伯克利国立大学的高级科学家诺和诺德基金会生物可持续性中心(DTUBiosustain)的实验室和科学主任。“除了长春碱之外，该平台还将能够生产抗成瘾和抗疟疾疗法以及许多其他疾病的治疗方法。”

Keasling是一名生化工程师，他的团队之前将遗传途径从一种叫做甜蒿的草本植物转移到大肠杆菌中，以生产抗疟药青蒿素。他还是加州大学伯克利分校化学与生物分子工程教授。

长春花碱和长春新碱属于一组称为单萜吲哚生物碱(MIA)的植物化合物，具有许多有用的医学应用。不幸的是，该组的特点是复杂的原子结构，通常无法通过合成化学复制。

因此，就像在Keasling取得突破之前生产青蒿素一样，制造长春花碱和长春新碱需要种植和收获大量的本地植物来提取前体分子。分别需要500公斤和2,000公斤干的马达加斯加长春花叶子才能生产1克长春花碱和长春新碱。

由Keasling和DTUBiosustain研究员MichaelJensen博士领导的团队于2015年开始探索为MIA设计基于微生物的生产工艺的可能性。第一步是开发制造胡豆苷的途径，胡豆苷是一种基础分子，所有单萜吲哚生物碱是由。

对于新的宿主生物，他们转向了酿酒酵母，这是一种常见的酵母菌株，Keasling和其他人已经成功地改造它来制造许多其他植物衍生的化合物，包括鸦片制剂、大麻素和其他抗癌药物。

在达到制造胡豆苷的目标后，他们开始生产长春花碱。他们选择从这种特殊的基于MIA的药物入手，因为它是全球最常用的化疗药物之一，近年来多次出现短缺。

现在他们已经解锁了胡豆苷和长春花碱的生产过程，该团队希望改造他们的酵母以解决其他有价值的MIA的生产问题，包括长春新碱、伊立替康和托泊替康。四种药物均为世界卫生组织基本药物目录中的化疗药物。

DTUBiosustain的高级研究员、第一作者JieZhang博士指出：“该途径还可以被增强以产生新的自然MIA，这些MIA可能具有更高的药理学特性，例如更高的疗效或更少的副作用。”“这将有可能使我们能够探索具有许多新生物活性的几乎无限的化学空间。”