新研究揭示了控制细胞分子的隐藏机制

从根本上说，生命归结为分子接触和结合其他分子。Royand_DianaVagelos哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医生学院生物化学和分子生物物理学教授。

预测两个分子如何相互作用仍然是生物学中最重要的挑战之一，并将加速新药的设计，但目前研究分子相互作用的方式存在问题。

研究分子相互作用的最流行技术会产生静态图像，显示分子在相互结合前后的形状。

但正如Al-Hashimi解释的那样，“没有任何分子是静止的，每个分子都可以采用略微不同的形状，从而形成一个结构集合，在溶液中从皮秒到秒的时间尺度相互转换。当你拍摄图像时，你只是揭示了最主要的结构，分子比其他结构花费更多时间的结构。”

分子如何像坐在经济舱座位上的高个子

探索主导结构只能让研究人员走这么远，因为要结合特定的伙伴，RNA、DNA或蛋白质等生物分子通常必须采用其不太常见的结构之一，比如一个高个子弯腰蹲下以适应马车-类航空公司座位。类似于高个子人必须施加能量才能进入那个不舒服的位置，需要能量才能使分子进入其结合构型。Al-Hashimi将这种能量成本比作分子为了结合而必须支付的税。

Al-Hashimi的研究生MeganKen推断，如果研究人员能够计算出这种税收，他们就可以准确地确定任何两个分子结合的容易程度。为此，Ken和Al-Hashimi使用了核磁共振波谱，使该技术能够揭示溶液中特定分子的整体结构。形成特定形状的概率是形成该形状所需的税收的量度。

作为一个测试案例，他们专注于来自HIV的反式激活反应元件(TAR)，这是一种RNA序列，它结合一种叫做Tat的病毒蛋白来启动病毒的复制周期。

该团队与斯坦福大学的DanHerschlag、杜克大学的BryanCullen和格拉德斯通病毒学研究所的UrsulaSchulze-Gahmen合作，测试了TAR的不同突变对该分子形成生物活性结构的倾向及其在细胞中的功能的影响。

一些突变就像退税一样，提高了TAR采用其生物活性结构的倾向，而其他修改则提高了税收并降低了TAR采用生物活性结构的可能性。这项研究发表在5月17日的《自然》杂志上，题为“RNA构象倾向决定细胞活性”。

隐藏的机制可能会导致新药

“我们发现了一种控制细胞中分子活性的隐藏机制，”Al-Hashimi说。通过改变TAR形成生物活性状态的倾向——通过改变税率——研究人员可以微调分子在细胞中的活性。

Al-Hashimi补充说，这种方法也可以应用于其他RNA-蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用，并指出了一种新的药物设计策略。

他的团队目前正在寻找能够阻止TAR进入其活性状态从而阻止HIV复制的药物。

“如果成功，这种方法可能成为开发治疗多种疾病药物的新方法。”