揭示软骨生成机制指明再生医学的前景

福赛思研究所科学家的一项研究提出了触发身体制造新软骨细胞的策略，这可能对修复软骨损伤和退化的再生医学产生重大影响。在他们发表在ScienceAdvances上的论文中，共同第一作者TakamitsuMaruyama博士和DaigakuHasegawa博士与资深作者WeiHsu博士及其同事描述了两项突破性发现，包括对一种称为β-连环蛋白的多面蛋白的新认识。Maruyama说：“这项研究的目的是弄清楚如何再生软骨。我们想确定如何控制细胞命运，使体细胞变成软骨而不是骨骼。”他们的报告标题为“GATA3在骨骼细胞命运决定和异位软骨形成中介导非经典β-连环蛋白信号”。

正如任何周末战士所了解的那样，膝盖、肩膀和臀部等关节的软骨损伤会导致极度疼痛和衰弱。此外，导致软骨退化的疾病，如关节炎和颞下颌关节紊乱症(TMJ)，影响着全世界3.5亿人，每年给美国公共卫生系统造成的损失超过3030亿美元。随着时间的推移，患有这些病症的患者会经历越来越多的疼痛和不适。

以前，人们认为Wnt信号转导通路决定了细胞是变成骨还是软骨。转导Wnt信号的主要因子是β-catenin。这种信念的基础是当β-连环蛋白被破坏时，骨骼变成了软骨。“β-连环蛋白缺陷小鼠模型的研究表明Wnt信号在骨骼谱系定型中的重要性，”作者解释说。“由β-连环蛋白缺失引起的异位软骨形成导致人们长期相信决定骨骼细胞命运的经典Wnt信号传导。”

然而，β-连环蛋白还充当细胞粘附分子以促进细胞间相互作用——这是在发现其在Wnt信号传导中的作用之前确定的原始功能。“我们知道这种分子对于决定细胞命运很重要，但该机制仍有待研究，”Hsu说。作者继续说道，“由于β-catenin具有其他功能，因此尚不清楚骨骼发生谱系定型是否仅由规范的Wnt信号传导精心策划。”

该团队测试了当β-catenin的信号传导仅部分受损时会发生什么，发现在这种情况下，细胞无法形成骨骼或软骨。“我们已经创建了几种小鼠模型来检查β-连环蛋白介导的骨骼细胞命运决定的细节，”他们解释道。通过他们的实验，科学家们得出结论，Wnt信号是骨骼形成的决定因素，但它不足以产生软骨。“我们想知道决定细胞命运的因素是什么，”Maruyama说。“如果没有Wnt信号，是什么将细胞重新编程为软骨?”

这个问题导致了第二个重大发现，即GATA3参与了负责骨骼细胞命运转换的β-连环蛋白的替代作用。GATA3是一种单基因调节剂，可开启细胞中软骨特异性基因的表达。“基因表达谱和生物信息学分析进一步确定GATA3介导β-连环蛋白对骨骼细胞命运决定的非经典信号传导作用，”作者指出，并进一步得出结论，“单独的GATA3足以促进异位软骨形成，证明其在介导中的重要作用骨骼发生谱系规范中的非经典β-连环蛋白信号传导。Hsu补充道，“GATA3与重新编程所需的基因组序列结合。GATA3是游戏规则的改变者，因为我们可以用它潜在地改变任何体细胞，使其成为软骨形成细胞，

能够以这种方式控制细胞命运可能使指导细胞变成骨骼、软骨或脂肪成为可能，这对于为四分之一患有软骨损伤和软骨退化的人创造新的治疗方法具有巨大的意义。目前还没有可以使软骨再生的治疗方法，目前的治疗方法也无法改善关节功能。

许是福赛思研究所的资深科学家，也是哈佛大学发育生物学教授。他还是哈佛干细胞研究所的附属教员。其他研究作者包括瑞士科学家TomasValenta博士和KonradBasler博士，以及加拿大科学家JodyHaigh博士和MaximeBouchard博士。