蛋白质研究可以帮助研究人员开发新的抗生素

一种名为组氨酸激酶的细菌酶是新型抗生素的有希望的靶标。然而，开发针对这种酶的药物一直很困难，因为它是一种“疏水”蛋白质，一旦离开细胞膜的正常位置就会失去其结构。

现在，麻省理工学院领导的研究小组找到了一种使这种酶水溶性的方法，这使得快速筛选可能干扰其功能的潜在药物成为可能。

研究人员通过将四种特定的疏水性氨基酸替换为三种亲水性氨基酸，创建了新版组氨酸激酶。他们发现，即使在这一重大转变之后，水溶性酶仍保留了其天然功能。

目前还没有抗生素以组氨酸激酶为靶点，因此破坏这些功能的药物可能代表一类新型抗生素。迫切需要此类候选药物来应对日益严重的抗生素耐药性问题。

麻省理工学院媒体实验室首席研究员、新研究的资深作者之一张曙光表示：“每年有超过100万人死于抗生素耐药性感染。这种蛋白质是一个很好的目标，因为它是细菌所特有的，而人类没有这种蛋白质。”

上海交通大学教授徐平和陶飞也是这篇发表在《自然通讯》杂志上的论文的资深作者。上海交通大学研究生、前麻省理工学院访问学生李梦克是这篇论文的第一作者。

新的药物靶点

许多发挥关键细胞功能的蛋白质都嵌入细胞膜中中。这些蛋白质跨越膜的片段是疏水性的，这使得它们能够与构成膜的脂质结合。然而，一旦从膜上脱落，这些蛋白质就会失去结构，这使得研究它们或筛选可能干扰它们的药物变得困难。

2018年，张和他的同事发明了一种简单的方法，可以将这些蛋白质转化为水溶性蛋白质，从而在水中保持其结构。他们的技术被称为QTY代码，代表被掺入蛋白质的亲水性氨基酸的字母。亮氨酸(L)变成谷氨酰胺(Q)，异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)变成苏氨酸(T)，苯丙氨酸(F)变成酪氨酸(Y)。

此后，研究人员在各种疏水蛋白上展示了这一技术，包括抗体、细胞因子受体和转运蛋白。这些转运蛋白包括癌细胞用来将化疗药物泵出细胞的蛋白质，以及脑细胞用来将多巴胺和血清素移入或移出细胞的转运蛋白。

在新的研究中，研究小组首次证明QTY代码可用于创建保留酶功能的水溶性酶。

研究小组之所以选择关注组氨酸激酶，部分原因是它有可能成为抗生素的靶点。目前，大多数抗生素通过破坏细菌细胞壁或干扰核糖体(制造蛋白质的细胞器)的合成起作用。没有一种抗生素靶向组氨酸激酶，这是一种重要的细菌蛋白质，可以调节抗生素耐药性和细胞间通讯等过程。

组氨酸激酶可以发挥四种不同的功能，包括磷酸化(通过向其他蛋白质中添加磷酸基来激活它们)和去磷酸化(去除磷酸基)。人类细胞也有激酶，但它们作用于组氨酸以外的氨基酸，因此阻断组氨酸激酶的药物可能不会对人类细胞产生任何影响。

研究人员利用QTY代码将组氨酸激酶转化为水溶性形式后，测试了其全部四种功能，发现该蛋白质仍能发挥这些功能。这意味着该蛋白质可用于高通量筛选，以快速测试潜在药物化合物是否会干扰其中任何一种功能。

稳定的结构

研究人员利用可以预测蛋白质结构的人工智能程序AlphaFold生成了新蛋白质的结构，并使用分子动力学模拟研究了该蛋白质与水的相互作用。他们发现该蛋白质与水形成稳定的氢键，这有助于其保持结构。

他们还发现，如果只替换跨膜片段中埋藏的疏水性氨基酸，蛋白质将无法保留其功能。疏水性氨基酸必须在整个跨膜片段中替换，这有助于分子维持正常功能所需的结构关系。

张教授现在计划将这种方法应用于甲烷单加氧酶，这是一种存在于细菌中的酶，可以将甲烷转化为甲醇。这种酶的水溶性版本可以喷洒在甲烷释放的地方，例如牛棚或正在融化的冻土层，有助于从大气中去除大量的甲烷(一种温室气体)。

张说：“如果我们可以在甲烷单加氧酶上使用相同的工具，即QTY代码，并利用该酶将甲烷转化为甲醇，那么就可以减缓气候变化。”

加州大学旧金山分校药物化学教授WilliamDeGrado表示，QTY技术还可以帮助科学家更多地了解信号如何通过跨膜蛋白传递，但他并未参与这项研究。

“能够制造出功能相关的水溶性蛋白质是一大进步，”DeGrado说。“一个重要的问题是信号如何跨膜传输，这项研究为解决这个问题提供了一种新方法。”