研究人员开发出一种新型抗生素，可减少或消除急性肺炎和败血症小鼠模型中的耐药性细菌感染，同时保护小鼠肠道中的健康微生物。这种名为洛拉米星的药物还可以抵御艰难梭菌(一种常见且危险的医院相关细菌感染)的继发感染，并且对细胞培养中的130多种耐多药细菌菌株有效。

抗生素杀死革兰氏阴性细菌拯救小鼠的共生菌

伊利诺伊大学香槟分校化学教授PaulHergenrother博士与前博士生KristenMuñoz博士共同领导了这项研究，他表示：“人们开始意识到，我们一直在服用的抗生素——它们可以对抗感染，在某些情况下还可以挽救我们的生命——同时也会对我们产生有害影响。它们在治疗感染的同时也杀死了我们的有益细菌。我们希望开始思考可以开发出的下一代抗生素，用于杀死致病菌而不是有益菌。”Hergenrother及其同事在《自然》杂志上报告了他们的进展。他们的论文标题为“一种不伤害肠道微生物群的革兰氏阴性菌选择性抗生素”。

作者指出，革兰氏阴性病原体引起的感染越来越普遍，通常用广谱抗生素治疗。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁组成不同。穆尼奥斯说，革兰氏阴性菌有双层保护，因此更难杀死。

正如穆尼奥斯所指出的，“大多数临床批准的抗生素只杀死革兰氏阳性菌，或者同时杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。”大量研究发现，抗生素引起的肠道微生物群紊乱会增加进一步感染的可能性，并与胃肠道、肾脏、肝脏和其他问题有关。作者进一步指出，“绝大多数临床批准的抗生素只杀死革兰氏阳性菌(仅针对革兰氏阳性菌的抗生素)或同时杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(广谱抗生素)。”

作者引用的数据表明，肠道微生物群可能由高达47%的革兰氏阴性细菌组成，因此“……不加区别地杀死革兰氏阴性细菌的化合物预计会引发严重的肠道菌群失调。”例如，他们指出，粘菌素是少数几种获准用于临床的革兰氏阴性抗生素之一，可导致艰难梭菌相关性腹泻和伪膜性结肠炎，这是一种可能危及生命的并发症。该药物还对肝脏和肾脏有毒性作用，“因此粘菌素通常仅用作最后的抗生素手段，”研究人员写道。“迫切需要一种既能选择性杀死革兰氏阴性细菌又能选择性杀死革兰氏阳性细菌的抗生素，以及既能选择性杀死致病菌又能选择性杀死共生菌的抗生素。”

为了解决不加区别地针对革兰氏阴性细菌而产生的诸多问题，该团队专注于阿斯利康开发的一套药物。这些药物抑制Lol系统，这是一种脂蛋白转运系统，只存在于革兰氏阴性细菌中，致病微生物和有益微生物在遗传上存在差异。Lol系统由五种不同的蛋白质组成——从LolA到LolE——其中三种形成LolCDE转运复合物。除非研究人员首先在实验室中破坏关键的细菌防御系统，否则这些药物对革兰氏阴性感染无效。

但Hergenrother表示，由于这些抗生素在细胞培养实验中似乎能够区分有益和致病的革兰氏阴性细菌，因此它们代表了进一步探索的有希望的候选药物。“尽管这些抑制剂对野生型革兰氏阴性病原体缺乏显著的抗菌活性、缺乏体内疗效、溶解性差和耐药频率高，阻碍了它们成为药物，但耐药突变研究提供了令人信服的证据，表明这些化合物通过抑制LolCDE复合物杀死大肠杆菌，”作者写道。

在一系列实验中，穆尼奥斯设计了Lol抑制剂的结构变体，并评估了它们在细胞培养中对抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的潜力。研究人员发现，其中一种新化合物洛拉米星选择性地针对一些实验室革兰氏阴性病原体菌株，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌。洛拉米星对细胞培养中的革兰氏阳性菌没有可检测到的影响。在较高剂量下，洛拉米星杀死了高达90%的多重耐药大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌临床分离株。

研究小组报告称，当将洛拉米星口服给患有耐药性败血症或肺炎的小鼠时，100%的败血症小鼠和70%的肺炎小鼠都获救了。研究人员还开展了大量研究来确定洛拉米星对肠道微生物群的影响。“小鼠微生物群是模拟人类感染的良好工具，因为人类和小鼠的肠道微生物群非常相似，”穆尼奥斯说。“研究表明，导致小鼠肠道菌群失调的抗生素对人类也有类似的影响。”

他们的研究表明，用抗生素阿莫西林和克林霉素治疗会导致小鼠肠道细菌群落整体结构发生剧烈变化，从而降低几种有益微生物群的数量。研究人员写道：“相反，洛拉霉素在三天的治疗过程中或接下来的28天的恢复期内不会引起分类组成的任何剧烈变化。”在随后的小鼠实验中，研究人员证明，用洛拉霉素治疗后再感染艰难梭菌的小鼠能够清除病原体-几乎没有或完全没有艰难梭菌定植-而用阿莫西林或克林霉素治疗的小鼠无法清除艰难梭菌，并且表现出大量病原菌定植。“...用洛拉霉素治疗的小鼠体内完整的肠道细菌群落能够成功清除艰难梭菌定植，这使得洛拉霉素有别于目前临床上使用的抗生素，”研究小组表示。“鉴于艰难梭菌感染的已知健康负担(美国每年有500,000例感染和30,000例死亡，复发率为35%)，常规使用保留微生物组的抗生素将对人类健康产生显著的积极影响。”

Hergenrother承认，还需要进行多年的研究才能扩大研究范围。Lolamicin或其他类似化合物需要针对更多细菌菌株进行测试，并且必须进行详细的毒理学研究。任何新抗生素也必须进行评估，以确定它们诱导耐药性的速度，而这个问题迟早会出现在用抗生素治疗的细菌中。“要成为转化候选药物，可能需要通过迭代化学合成和先导优化来改善对lolamicin的耐药性频率，就像其他抗生素已经实现的那样……和/或它可以与其他抗生素联合使用，”研究人员表示。

这项研究是一个概念验证，即可以开发出杀死致病微生物同时保留肠道有益细菌的抗生素来治疗革兰氏阴性菌感染，这是最难治疗的感染之一，Hergenrother说道。作者总结道：“洛拉米星对130多种耐多药临床分离菌具有活性，在多种急性肺炎和败血症感染的小鼠模型中显示出疗效，并保护小鼠的肠道微生物群，防止艰难梭菌的继发感染……肠道微生物群对于维持宿主健康至关重要，其扰乱会导致许多有害影响，包括艰难梭菌感染等。因此，洛拉米星等针对病原体的抗生素对于最大限度地减少对肠道微生物群的附带损害至关重要;这种微生物群保护作用将使此类抗生素比目前临床实践中的抗生素对患者更有利。”