根据耶鲁大学的一项新研究，在具有某种基因突变的男性中发现的结直肠肿瘤显示出与其他患者不同的新陈代谢。研究人员发现，这些肿瘤的一个关键区别是细胞死亡的趋势降低，这一发现可能揭示了精准治疗结直肠癌的潜在新途径。

研究揭示了结直肠癌精准治疗的潜在靶点

该研究于 4 月 20 日发表在《氧化还原生物学》杂志上。

癌细胞经历代谢变化以产生它们生长和复制所需的燃料。

耶鲁大学公共卫生学院流行病学副教授、该研究的共同资深作者Caroline Johnson说：“肿瘤适应生存，因此它实际上会重新连接新陈代谢以确保它能够存活和生长。”

研究人员说，由于这些代谢变化对癌细胞的存活至关重要，因此它们也可以成为治疗的目标。

大约 40% 的结直肠癌患者的 KRAS 基因发生突变。当不发生突变时，KRAS 基因编码一种促进正常细胞生长和分裂的蛋白质。但该基因的突变版本与多种类型的癌症有关，包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

具有这种突变的结直肠肿瘤比其他肿瘤更具耐药性，使它们更难治疗。

耶鲁大学的研究人员想知道代谢差异是否可能发挥作用。

“我们的目的是了解具有 KRAS 突变的肿瘤中是否存在特定的代谢途径改变，” Johnson 实验室的博士后助理、该研究的主要作者Hong Yan说。

在这项研究中，研究人员使用了 200 名患者的组织样本，包括 39 名健康患者的结肠组织样本、60 名 KRAS 突变患者的肿瘤样本和 101 名无 KRAS 突变患者的肿瘤样本。然后他们分析了在这些组织中发现的代谢物——通过各种生物过程产生的小分子。

他们发现，不仅肿瘤和健康组织之间存在代谢物差异，男性肿瘤和女性肿瘤之间以及携带 KRAS 突变的男性肿瘤和未携带 KRAS 突变的男性肿瘤之间也存在差异。

进一步分析显示，与其他患者相比，具有 KRAS 突变的男性肿瘤细胞的铁死亡(一种细胞死亡类型)受到抑制。

“你希望细胞死亡发生在癌症中。你想让药物杀死细胞。所以发生铁死亡很重要，”约翰逊说。

在一个单独的数据集中，研究人员研究了调节细胞铁死亡的基因。为了支持他们的初步发现，他们观察到这些基因的表达在男性 KRAS 突变肿瘤和其他患者的肿瘤之间存在差异。

研究人员说，其中一些基因的更高表达也与具有 KRAS 突变的男性结直肠癌患者较差的五年生存率有关。

“我们的发现非常出乎意料，”严说。“特别是基因表达差异，非常强烈。”

研究人员说，这些结果还可能为结直肠癌治疗带来新的机会。

“它揭示了精确治疗的新目标，”约翰逊说。“我们或许能够根据性别和突变状态定制治疗方案。”

例如，在未来，一种靶向铁死亡的药物可用于治疗患有 KRAS 突变的男性。

约翰逊说，实现这一目标的第一步是在更多患者样本中验证这些发现，并使用小鼠模型来回答更有针对性的问题，她的实验室正在探索这两个问题。

“我们还使用机器学习来识别与结直肠癌相关的其他生物标志物，”Yan 说。