新型抗生素可杀死致病细菌同时保护健康的肠道微生物

研究人员开发出一种新型抗生素，可减少或消除急性肺炎和败血症小鼠模型中的耐药性细菌感染，同时保护小鼠肠道中的健康微生物。这种名为洛拉米星的药物还可以抵御艰难梭菌的继发感染，这是一种常见且危险的医院相关细菌感染，并且对细胞培养中的130多种耐多药细菌菌株有效。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学教授保罗·赫根罗瑟(PaulHergenrother)表示：“人们开始意识到，我们一直在服用的抗生素——它们可以对抗感染，在某些情况下还可以挽救我们的生命——但同时也会对我们产生有害影响。”他与前博士生克里斯汀·穆尼奥斯(KristenMuñoz)共同领导了这项研究。

“他们在治疗感染的同时，也杀死了我们的有益细菌。我们想开始思考下一代抗生素，这种抗生素可以杀死致病细菌，而不是有益细菌。”

大量研究发现，抗生素引起的肠道微生物群紊乱会增加进一步感染的可能性，并与胃肠道、肾脏、肝脏和其他问题有关。

“大多数临床批准的抗生素只能杀死革兰氏阳性菌或同时杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，”穆尼奥斯说。

革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁组成不同。穆尼奥斯说，革兰氏阴性菌有双层保护，因此更难杀死。

少数几种用于对抗革兰氏阴性菌感染的药物也会杀死其他可能有益的革兰氏阴性菌。例如，粘菌素是少数几种获准用于临床的仅用于治疗革兰氏阴性菌的抗生素之一，可引起艰难梭菌相关性腹泻和伪膜性结肠炎，这是一种可能危及生命的并发症。该药物还对肝脏和肾脏有毒性作用，“因此粘菌素通常仅作为最后的抗生素使用”，研究人员写道。

为了解决不加区别地针对革兰氏阴性细菌而产生的诸多问题，该团队专注于阿斯利康制药公司开发的一套药物。这些药物抑制Lol系统，这是一种脂蛋白转运系统，是革兰氏阴性细菌独有的，在致病微生物和有益微生物的遗传上存在差异。

这些药物对革兰氏阴性菌感染无效，除非研究人员首先破坏实验室中的关键细菌防御机制。但由于这些抗生素似乎在细胞培养实验中能够区分有益和致病的革兰氏阴性菌，因此它们是进一步探索的有希望的候选药物，Hergenrother说道。

在一系列实验中，穆尼奥斯设计了Lol抑制剂的结构变体，并评估了它们在细胞培养中对抗革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的潜力。

研究人员发现，其中一种新化合物洛拉米星选择性地针对一些“实验室革兰氏阴性病原体菌株，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌”。洛拉米星对细胞培养中的革兰氏阳性菌没有可检测到的效果。在较高剂量下，洛拉米星杀死了高达90%的多重耐药大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌临床分离株。

研究小组报告称，当给患有耐药性败血症或肺炎的小鼠口服洛拉霉素时，100%的败血症小鼠和70%的肺炎小鼠获救。

我们进行了大量的研究来确定洛拉米星对肠道微生物群的影响。

“小鼠微生物组是模拟人类感染的良好工具，因为人类和小鼠的肠道微生物组非常相似，”穆尼奥斯说。“研究表明，导致小鼠肠道菌群失调的抗生素对人类也有类似的影响。”

研究小组发现，使用标准抗生素阿莫西林和克林霉素治疗导致小鼠肠道细菌群落的整体结构发生剧烈变化，从而减少了几种有益微生物群的数量。

研究人员写道：“相比之下，洛拉米星在三天的治疗过程中以及接下来的28天的恢复期内，不会引起分类组成的任何剧烈变化。”

赫根罗瑟表示，还需要很多年的研究来扩大研究范围。洛拉米星或其他类似化合物必须针对更多菌株进行测试，并且必须进行详细的毒理学研究。任何新抗生素也必须进行评估，以确定它们引发耐药性的速度有多快，而这个问题迟早会在用抗生素治疗的细菌中出现。

赫根罗瑟说，这项研究证明，可以开发出杀死致病微生物同时保留肠道有益细菌的抗生素来治疗革兰氏阴性感染——这是最难治疗的感染之一。