细菌模型有助于揭示我们的身体如何预防人口爆炸和癌症

任何人口规模要想长期保持稳定，其出生率和死亡率必须保持平衡。如果出生率过高，可能会出现人口爆炸;如果出生率过低，人口就会减少。例如，在构成我们身体的约 10 万亿个细胞中就存在这种平衡。

当我们成年时，我们的干细胞可能会分裂以更新身体组织，但经过多次分裂后，它们会变成成熟细胞，再分裂几次然后死亡。只有当这种平衡被打破时，我们才会注意到它——例如，当细胞开始不受控制地分裂并产生癌变时。

由此可见，分裂细胞和成熟细胞之间的平衡是任何多细胞生物存在的先决条件，但这种平衡是如何维持的呢?在最近发表在《细胞》杂志上的一项新研究中，魏茨曼科学研究所的研究人员利用单细胞生物来更好地了解多细胞生物如何维持这种平衡并保护自己免受癌症的侵害。

细胞分化是一种生物“专业化训练”，其中干细胞分裂成两个子细胞，其中一个承担确定的角色并获得完成该角色所需的特征。当细胞进行分化时，它们的新特长对它们所属的多细胞生物有用，但它们也付出了沉重的代价：它们沿着这条专业化路径走得越远，它们的复制能力就越低，直到它们完全无法分裂。

分化细胞的缓慢分裂使它们容易受到以更快速度分裂和生长的细胞群的攻击，因此可以接管组织及其资源。例如，在某些类型的血癌中，骨髓中的干细胞会发生突变，从而减缓其分化并允许它们产生更多的子干细胞。这些突变细胞利用分化过程中的自然弱点，在称为突变接管的过程中战胜健康细胞群。

尽管我们体内每次细胞分裂平均都会发生一次突变，但大多数人在经历了无数次细胞分裂后仍能保持数十年的健康，不会经历突变接管。这表明存在有效的机制来应对这种威胁，即使在复杂的生物体中很难识别这些机制。

魏茨曼大学分子细胞生物学系尤里·阿隆教授研究小组的科学家决定对通常不会分化的大肠杆菌进行工程改造，使其经历人工分化过程，从而让研究人员能够研究细胞群体如何应对突变接管。

“大肠杆菌模型有许多明显的优势，”领导阿隆实验室这项研究的戴维·格拉斯博士解释道。“其中之一就是代数时间短，这使我们能够在实验室中研究数百代突变体的发育。”

为了生产出能够分化的大肠杆菌，研究人员从一种叫做鱼腥藻的蓝藻中汲取了灵感，这种蓝藻会通过切除 DNA 中的某些片段来分化，以应对环境中的氮短缺。虽然分化后的细菌失去了分裂能力，但它们获得了重要的生存优势：能够为自己和整个菌落提供氮。

为了模拟大肠杆菌模型中的分化过程，科学家们在含有抗生素但缺乏必需氨基酸的环境中培养细菌。利用基因工程，在每个细菌中插入几个抗生素抗性基因的副本和几个产生缺失氨基酸的基因的副本。

在人工分化过程开始之前，即当细菌处于相当于干细胞的状态时，抗生素抗性基因处于活跃状态，因此尽管存在抗生素，细菌仍然能够以较高的速度分裂和分化。

当通过切除抗生素抗性基因开始分化过程时，细菌逐渐失去了分裂和分化的能力，但它们获得了生存优势：DNA的切割逐渐激活了产生必需氨基酸的基因。

“为了确定哪种分化速度最有效，我们对 11 种大肠杆菌菌株进行了竞争，每种菌株切割 DNA 片段(即分化)的速度都不同，”Glass 解释道。“我们将等量的细菌混合在一起，在几天内进行培养，然后检查哪些细菌存活了下来。”

“我们发现，细菌分化速度适中，且具有中等分化速度的菌株能够保持其群体中细胞类型的最佳平衡。在任何特定时刻，只有少数细胞是‘纯干细胞’或‘完全分化细胞’，大多数细胞处于该过程的中间状态。”

这种最佳、适度的分化速度是人体各个系统所共有的，其中干细胞、分化不同阶段的祖细胞以及偶尔死亡并被新细胞取代的已分化细胞之间保持着数量平衡。

为了保持种群规模稳定，即使环境条件发生变化，维持这种平衡也很重要。为了查明他们模型中的细菌是否确实在变化的条件下保持这种平衡，研究人员在培养基中以 36 种不同的抗生素和氨基酸浓度组合培养它们。

“我们发现，除了最极端的情况，例如完全没有抗生素，在任何情况下，细胞的最佳分化率都保持在中等范围内，并保持平衡，”Glass 解释说。“这意味着，我们开发的分化模型的群体平衡在很大程度上不受环境变化和威胁的影响。”

但是，以最佳速度分化的细菌群体是否也能像多细胞生物中的系统一样，对突变体的接管具有免疫力?

为了测试这些细菌抵抗突变接管的能力，研究人员将它们培养了好几代，并检查在漫长的生长期内是否出现了随机突变，从而产生了完全不分化、不受控制地分裂的细菌。换句话说，突变细菌是否会带来突变接管，还是在早期就受到抑制?

研究人员第一次进行实验时失望地发现，一半的案例都是突变体接管的。“我们发现，当基因变化打破了分化减缓与获得生存优势之间的联系时，不分化的突变体就会接管，”格拉斯补充道。

接下来，研究人员用一种新的细菌菌株重复了实验，这种菌株经过基因改造，对已发现的突变具有免疫力。“我们成功地培育了大约 270 代分化细菌，没有发生突变接管。不幸的是，10 月 7 日入侵以色列使实验中断，而这些细菌的抵抗力可能更强，”格拉斯说。

“我们证明了，分化中的大肠杆菌细胞停止分裂但获得生存优势的系统可以维持最佳种群平衡并避免突变体的接管。许多疾病，如癌症和自身免疫性疾病，都是多细胞生物所特有的。当我们在单细胞生物中通过基因工程改造出越来越多的多细胞系统特征时，我们就可以发现弱点并在人体组织中寻找它们。”

“除了基础科学之外，这些新发现还可能对细菌在工业中的应用产生影响，”格拉斯补充道。“目前，转基因细菌用于大规模生产胰岛素、酶和其他人类使用的物质。创造一个能够保持平衡、自我更新甚至防止突变接管的分化细菌群落可能在这些生产过程中非常有用。”