当细胞自我消化时遗传性神经退行性疾病如何发展

一堆口袋、管子和囊状膜结构贯穿人类、动物、植物和真菌的细胞：内质网，简称 ER。在 ER 中，蛋白质被制造、折叠成它们的三维结构并被修饰，脂质和激素被产生并且细胞中的钙浓度被控制。此外，ER 构成细胞运输系统的基础，将错误折叠的蛋白质提供给细胞内处理，并使进入细胞的毒素无害。

鉴于其多项任务，急诊室不断进行改造。称为 ER 吞噬(大致为“ER 的自我消化”)的过程导致 ER 降解。涉及一组信号接收蛋白——受体——它们负责 ER 的膜曲率，从而负责其在细胞中的多种形式。在 ER 吞噬中，受体在 ER 的特定位点积聚并增加膜曲率，结果，部分 ER 被细胞循环结构(自噬体)绞窄并分解成其组成部分。

法兰克福歌德大学Ivan Đikić教授领导的科研团队在细胞培养实验、生化和分子生物学研究中，通过计算机模拟，首先测试了膜曲率受体FAM134B，证明泛素促进和稳定了FAM134B蛋白簇的形成。内质网膜。因此，泛素驱动 ER 吞噬。Đikić 解释说：“泛素使 FAM134B 簇变得更加稳定，并且 ER 在这些位点凸出更多。更强的膜曲率然后导致簇的进一步稳定，此外，吸引额外的膜曲率蛋白。所以泛素的作用是自我强化的。” 研究人员还能够使用超高分辨率显微镜检测簇的形成。

Đikić 继续说道：“为了实现这一功能，泛素改变了部分 FAM134B 蛋白的形状。这是泛素的另一个方面，它执行一系列几乎令人难以置信的任务，以保持所有不同的细胞功能正常工作。”

FAM134B 蛋白缺陷导致的疾病证明了 ER 吞噬的重要性。由耶拿大学医院的 Christian Hübner 教授领导的团队先前发现 FAM134B 基因突变导致非常罕见的遗传性感觉和自主神经病 (HSAN)，其中感觉神经死亡。结果，患者无法正确感知疼痛和温度，这可能导致不正确的压力或伤害被忽视并发展成慢性伤口。在耶拿大学医院和法兰克福歌德大学之间的长期合作中，FAM134B 被确定为 ER 吞噬的第一个受体。

另一种称为 ARL6IP1 的膜曲率蛋白的突变会导致类似的神经退行性疾病，这种疾病将感觉缺陷与腿部肌肉硬化(痉挛)结合在一起。由 Christian Hübner 和 Ivan Đikić 领导的科学团队现已确定 ARL6IP1 也属于内质网吞噬机制，并且在内质网吞噬过程中也被泛素化。

Christian Hübner 解释说：“在不具有 ARL6IP1 蛋白的小鼠中，我们可以看到，随着细胞老化，内质网实际上会扩张和退化。这导致错误折叠的蛋白质或蛋白质团块的积累，这些蛋白质不再在细胞中被处理掉。结果，特别是神经细胞，它们的更新速度不如其他体细胞快，它们会死亡，从而导致受影响的患者和转基因小鼠出现临床症状。我们根据我们的数据假设，两种膜曲率受体 FAM134B 和 ARL6IP1 在 ER 吞噬过程中形成混合簇，并且相互依赖以控制 ER 的正常大小和功能。需要做更多的工作才能充分认识到 ER 吞噬在神经元和其他细胞类型中的作用。”

然而，总的来说，研究团队在理解 ER-phagy 方面迈出了决定性的一步，Đikić 坚信：“我们现在更好地了解细胞如何控制其功能，从而创造我们称之为细胞稳态的东西。在生物学中，这些知识可以让我们深入了解我们细胞所取得的令人难以置信的成就，而在医学上，它对于了解疾病、及时诊断疾病以及通过开发新疗法来帮助患者至关重要。”