远处器官的癌症改变肝功能

根据 Weill Cornell Medicine 研究人员的一项研究，癌症通常会将分子释放到血液中，从而在病理上改变肝脏，将其转变为炎症状态，导致脂肪堆积并损害其正常的解毒功能。这一发现阐明了癌症更隐蔽的生存机制之一，并提出了用于检测和逆转这一过程的新测试和药物的可能性。

在 5 月 24 日发表于《自然》杂志的这项研究中，研究人员发现，在肝脏外生长的多种肿瘤类型通过分泌含有脂肪酸的细胞外囊泡和颗粒 (EVP)，将肝脏远程重编程为类似于脂肪肝的状态。科学家们在癌症动物模型和人类癌症患者的肝脏中发现了这一过程的证据。

“我们的研究结果表明，肿瘤可导致严重的全身并发症，包括肝病，但也表明这些并发症可以通过未来的治疗来解决，”该研究的共同资深作者、Stavros S. Niarchos 儿科心脏病学教授 David Lyden 博士 说。以及威尔康奈尔医学院的儿科学和细胞与发育生物学教授。

在 过去的二十年里，Lyden 博士 和他的研究 小组一直在研究癌症的全身效应. 这些影响反映了癌症用来确保其生存和加速其进展的特定策略。 例如，在他们于 2015 年发表的工作中，该团队发现胰腺癌分泌包裹在细胞外囊泡中的分子，这些分子通过血液流动，被肝脏吸收，并为器官准备支持新的转移性肿瘤的生长。

在这项新研究中，研究人员发现了一组不同的由远处癌细胞引起的肝脏变化，他们在骨癌、皮肤癌和乳腺癌的动物模型中观察到这些变化会转移到其他器官，但不会转移到肝脏。该研究的主要发现是，这些肿瘤会诱导肝细胞中脂肪分子的积累，从而以类似于肥胖和酒精相关疾病(称为脂肪肝疾病)的方式对肝脏进行重新编程。

该团队还观察到，重编程的肝脏具有高水平的炎症，其特征是肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平升高，以及称为细胞色素 P450 的药物代谢酶水平低，细胞色素 P450 可分解潜在的有毒分子，包括许多药物分子。观察到的细胞色素 P450 水平降低可以解释为什么癌症患者随着病情的发展往往对化疗和其他药物的耐受性降低。

研究人员将这种肝脏重编程追溯到由远处肿瘤释放并携带脂肪酸，尤其是棕榈酸的 EVP。当被称为 Kupffer 细胞的肝脏驻留免疫细胞吸收时，脂肪酸货物会触发 TNF-α 的产生，从而推动脂肪肝的形成。

尽管研究人员在研究中主要使用癌症动物模型，但他们在后来发生非肝转移的新诊断胰腺癌患者的肝脏中观察到了类似的变化。

“我们更引人注目的观察结果之一是，这种 EVP 诱导的脂肪肝病症不会与肝转移同时发生，这表明引起脂肪肝和为转移准备肝脏是癌症用来操纵肝功能的不同策略，”合作伙伴说。 -第一作者 Gang Wang 博士，Lyden 实验室的博士后助理。 莱登实验室的科学合作者李建龙博士也是该研究的共同第一作者。

科学家们怀疑，脂肪肝疾病有利于癌症，部分原因是将肝脏转化为一种以脂质为基础的能量来源，从而促进癌症的生长。

“我们在肝细胞中不仅看到了脂肪的异常积累，而且还看到了脂质正常加工的转变，因此产生的脂质对癌症更有好处，”共同资深作者罗伯特施瓦茨博士说 。，胃肠病学和肝病学系医学副教授，威尔康奈尔医学迈耶癌症中心成员，纽约长老会/威尔康奈尔医学中心肝病学家。

这可能不是癌症从这种肝脏改变中获得的唯一好处。“还有一些关键分子参与免疫细胞功能，但它们在这些脂肪肝中的产生发生了变化，暗示这种情况也可能削弱抗肿瘤免疫力，”共同资深作者、细胞与生物学助理教授张海英博士 说。威尔康奈尔医学院儿科发育生物学。

研究人员能够通过实施诸如阻断肿瘤 EVP 释放、抑制棕榈酸包装到肿瘤 EVP 中、抑制 TNF-α 活性或消除实验动物模型中的 Kupffer 细胞等策略来减轻肿瘤对肝脏的这些系统性影响. 研究人员正在进一步研究在人类患者身上实施这些策略以阻断肿瘤对肝脏的这些远程影响的可能性，并探索利用血液中循环的肿瘤 EVP 中棕榈酸的检测作为晚期疾病的潜在警告信号的可能性。癌症。