深入了解细胞废物处理的核心

为了防止我们身体的细胞充满垃圾并保持健康，细胞内的废物不断被处理掉。这种清洁过程称为自噬。现在，科学家们首次在实验室中重建了启动这一过程的复杂纳米机器——它的工作方式与其他细胞机器截然不同。研究人员的新见解可能有助于开辟未来治疗癌症、免疫紊乱和神经退行性疾病的新方法，甚至可能延缓衰老。

你有没有推迟打扫房子或整理满溢的地下室?在清理甲板时，活细胞无法承受这种拖延。微小的垃圾槽在那里不断活动，以捕获磨损的蛋白质、有缺陷的细胞成分或有缺陷的细胞器。这些称为自噬体的垃圾槽会在废弃成分积聚在细胞中并造成损害之前将其挑出。细胞废物然后被传递到细胞自身的回收机器，即溶酶体，在那里被消化和回收。因此，新的细胞组件的构建块可以很快再次获得。自噬过程，字面意思是自食，因此也有助于细胞在压力或饥饿时期存活下来。

自噬还有另一个重要目的。它使无害的病毒和细菌成功地绕过免疫系统的防御并到达细胞浆。如果自噬过程有缺陷、太慢或太快，后果相应是致命的。神经退行性疾病和癌症可能会发展，或者可能会出现免疫系统紊乱。衰老过程似乎也在加速。

“自噬是一个高度复杂的过程，涉及许多不同的蛋白质和蛋白质复合物。我们知道他们中的很多人，但我们的知识仍然存在根本性差距，”哥廷根马克斯普朗克多学科科学研究所研究组组长 Alex Faesen 报告说。“蛋白质成分如何协同工作?自噬过程是如何开始和停止的?自噬体何时何地组装?这就是我们想要弄清楚的。”

工作中的纳米机器

他的团队现在首次成功地在实验室中生产了参与自噬过程的所有蛋白质，并在自噬体组装时直接观察它们。这对整个研究小组来说是一项艰巨的任务，需要数年时间，为此他们与杜塞尔多夫大学的 Björn Stork 和 Michael Meinecke 领导的团队合作，他们以前在哥廷根大学医学中心，现在在海德堡大学生物化学中心。“有很多挑战，”Faesen 回忆道。第一步，科学家们在实验室中生产了每一种蛋白质成分。标准方法是使用经过基因重新编程的细菌来大量生产所需的蛋白质。“但是用细菌生产蛋白质对我们的任何蛋白质都不起作用，”哥廷根生物化学家说。相反，研究人员转而使用昆虫细胞作为分子助手——这是一项突破。

在下一步中，该团队将各个蛋白质复合物组合在一起。“这些复合物自组装成蛋白质超复合物，即自噬起始复合物。事实上，自噬涉及一种复杂的细胞纳米机器——它的工作方式与之前认为的完全不同，”该小组负责人说。

为了制造自噬体，自噬起始复合物首先在细胞的特定结构、内质网和形成的自噬体之间建立连接。在压力下或饥饿时，例如在耐力运动中，这种情况会在几分钟内发生。该研究的两位第一作者之一 Anh Nguyen 解释说：“从这一点开始，没有回头路可走：废物处理装置被组装起来并收集细胞废物。” 共同第一作者 Fancesca Lugarini 补充说：“通过接触部位，称为脂质的类脂肪分子被运送到自噬体的前体阶段，并在那里被结合。” 它们生长，并在此过程中包围要处理的细胞材料——形成完成的微型细胞器。在其形成后的短短 20 分钟内，

“开”和“关”的蛋白质折纸

但是是什么启动了自噬机器的组装，是什么启动了它，又是什么阻止了它?研究人员没有像其他分子机器那样发现分子“开”和“关”开关。相反，这种开关使用了一种非常不寻常的蛋白质行为：变态。某些称为 ATG13 和 ATG101 的分子能够折叠成不同的 3D 结构，从而改变其与机器中蛋白质结合的能力。“这种蛋白质变态也为自噬起始复合物在正确的时间和正确的位置进行组装提供了条件，”Faesen 在描述纳米机器的特殊功能时说。没有变态，启动机就不会组装。

科学家们希望这些新发现将推动未来药物的开发，这些药物可用于治疗基于错误自噬过程的疾病。