阿尔茨海默病和正常衰老中蛋白质聚集的恶性循环

人们早就知道，阿尔茨海默病和大多数其他神经退行性疾病的一个标志是大脑中不溶性蛋白质聚集体聚集在一起。在正常的无病衰老过程中，不溶性蛋白质也会积累。

迄今为止，阿尔茨海默病的治疗方法尚未将蛋白质不溶性作为一种普遍现象来解决，而是集中于一种或两种不溶性蛋白质。巴克大学的研究人员最近完成了一项针对蠕虫的系统研究，描绘了神经退行性疾病中不溶性蛋白质与衰老之间联系的复杂图景。此外，这项工作证明了一种干预措施可以通过促进线粒体健康来逆转聚集体的毒性作用。

“根据我们的发现，针对不溶性蛋白质可以为预防和治疗各种与年龄相关的疾病提供一种策略，”戈登·利思戈实验室的博士后研究员、一项研究的共同第一作者爱德华·安德顿博士说。发表在5月16日的《GeroScience》杂志上。

“我们的研究表明，维持健康的线粒体可以对抗与衰老和阿尔茨海默病相关的蛋白质聚集，”戈登·利思戈和朱莉·安德森实验室的研究科学家、该研究的共同第一作者曼尼什·查莫利博士说。“通过促进线粒体健康，我们有可能减缓或逆转这些有害影响，从而提供治疗衰老和与年龄相关的疾病的新方法。”

结果支持老年科学假设

促进正常衰老的不溶性蛋白质与疾病之间的密切联系也为衰老和与年龄相关的疾病如何发生提供了更大的视角。巴克教授戈登·利思戈说：“我们认为，这项工作确实支持了老年科学的假设，即阿尔茨海默病和衰老本身存在共同途径。”博士，学术事务副总裁，该研究的资深作者。“衰老是导致疾病的原因之一，但导致疾病发生的因素实际上很早就发生了。”

Lithgow说，该团队发现了一个核心不溶性蛋白质组，富含许多以前从未考虑过的蛋白质，这一事实为探索创造了新的目标。“在某些方面，它提出了我们是否应该考虑年轻人中阿尔茨海默氏症的表现，”他说。

超越淀粉样蛋白和tau蛋白

迄今为止，大多数阿尔茨海默病研究的重点都是针对两种蛋白质的积累：β淀粉样蛋白和tau蛋白。但安德顿说，这些不溶性聚集体中实际上还有数千种其他蛋白质，它们在阿尔茨海默病中的作用尚不清楚。此外，他补充说，他们的实验室和其他人已经观察到，在正常的无病衰老过程中，也会积累不溶性蛋白质。这些来自老年动物的不溶性蛋白质在试管中与β淀粉样蛋白混合时，会加速淀粉样蛋白的聚集。

研究小组想知道，阿尔茨海默氏症的积累与无病衰老之间有什么联系。他们专注于β淀粉样蛋白，使用了一种长期用于衰老研究的微小蠕虫秀丽隐杆线虫菌株，该菌株经过改造可产生人类淀粉样蛋白。

安德顿说，研究小组怀疑他们可能发现β淀粉样蛋白正在导致其他蛋白质某种程度的不溶性。“我们发现β淀粉样蛋白会导致大量的不溶性，即使是在非常年幼的动物中，”安德顿说。他们发现，有一部分蛋白质似乎很容易变得不溶，无论是通过添加β淀粉样蛋白还是在正常衰老过程中。他们将这个脆弱的子集称为“核心不溶蛋白质组”。

研究小组继续证明，核心不溶性蛋白质组充满了与阿尔茨海默病以外的不同神经退行性疾病有关的蛋白质，包括帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病。

安德顿说：“我们的论文表明，淀粉样蛋白可能是这种正常衰老聚集的驱动因素。”“现在我们有了明确的证据，我认为这是第一次，淀粉样蛋白和衰老都以类似的方式影响相同的蛋白质。这很可能是一个恶性循环，衰老导致不溶解，β淀粉样蛋白也导致不溶解，它们只会让彼此变得更糟。”

淀粉样蛋白对线虫有很强的毒性，研究小组希望找到一种方法来逆转这种毒性。安德顿说：“由于数百种线粒体蛋白在衰老过程中和表达β淀粉样蛋白后变得不溶，我们认为如果我们可以使用一种化合物来提高线粒体蛋白质量，那么也许我们可以逆转淀粉样蛋白β的一些负面影响。”这正是他们使用尿石素A所发现的，尿石素A是我们吃覆盆子、核桃和石榴时产生的一种天然肠道代谢物，众所周知，它可以改善线粒体功能：它显着延缓了淀粉样蛋白β的毒性作用。

“从我们的数据集中可以明显看出，线粒体的重要性不断上升，”安德顿说。作者说，一个要点是提醒人们线粒体的健康对整体健康至关重要。“线粒体与衰老有着密切的联系。它们与β淀粉样蛋白有很强的联系，”他说。“我认为我们的研究是少数表明这些蛋白质的不溶性和聚集可能是两者之间联系的研究之一。”

Lithgow说：“由于线粒体对于这一切至关重要，打破衰退恶性循环的一种方法就是用新线粒体替代受损的线粒体。”“那你是怎么做到的呢?你锻炼身体并遵循健康的饮食习惯。”