通过大规模DNA数据分析对原发性和转移性癌症之间差异的独特见解

癌症是由导致细胞逐渐从良性变为恶性的DNA变化引起的。这可能导致身体其他部位的转移。通过分析7000多名患者的DNA数据，研究人员表明，原发性和转移性癌症之间存在重大差异，并且存在原发性肿瘤和转移性肿瘤几乎没有区别的肿瘤类型。通过研究DNA变化的类型和变化的后果，获得了对潜在生物过程的重要见解。

来自UMCUtrecht、巴塞罗那的Valld'Hebron以及阿姆斯特丹和澳大利亚的Hartwig医学基金会的研究人员绘制了23种最常见肿瘤类型的DNA变化图。他们研究了癌症来源、原发性肿瘤和转移性肿瘤之间遗传特征的差异。

使用了来自肿瘤的全基因组测序数据的独特集合。这使研究人员能够非常详细地研究在肿瘤发展期间和之后肿瘤发生了哪些变化。研究人员协调并系统地比较了世界上最大的原发性肿瘤公开数据集(来自国际PCAWG联盟，包含约2,800名患者的信息)和转移性肿瘤(Hartwig医学数据库，约4,400名患者)。这项研究的结果于5月10日发表在《自然》和《自然遗传学》杂志上。

这些研究由EdwinCuppen教授(分子医学中心(CMM)人类遗传学教授和UMCUtrechtOncode研究所的人类遗传学教授以及阿姆斯特丹Hartwig医学基金会的科学主任)发起和协调，并由Francisco博士领导。VHIO计算免疫基因组学小组现任负责人MartínezJiménez和CMM高级科学家ArnevanHoeck，以及来自荷兰和澳大利亚的CMM和Hartwig医学基金会的研究人员。

这篇发表在《自然》杂志上的论文描述了在比较原发性和转移性肿瘤时发现的整体基因组差异，并强调了一个事实，即这些差异高度依赖于所研究的癌症类型，以及肿瘤对先前抗肿瘤治疗的暴露程度。

可以说这项工作证实了以前在癌症类型特异性研究中所做的许多观察结果。然而，当前研究的泛癌性质证明了哪些过程和机制在肿瘤类型之间是共享的，并且还量化了它们在每种肿瘤类型中的患病率。这种从全基因组角度进行的系统分析和比较以前从未进行过。

第二项研究同时发表在《自然遗传学》杂志上，分析了使肿瘤逃避免疫系统的基因组改变，并比较了它们在原发性和转移性肿瘤中的流行率。

研究人员发现，遗传免疫逃逸的普遍性在肿瘤类型之间存在很大差异，并且在某些肿瘤类型中仅存在单一机制，而在其他肿瘤中，多种过程受到影响。此外，他们表明原发性和转移性肿瘤之间没有太大差异，表明免疫逃避是在肿瘤发展过程中相对较早获得的特征。

这是第一次为这种规模的原发性和转移性肿瘤生成完整的肿瘤全基因组测序数据集。这些数据是公开的，可供研究使用，为进一步研究癌症的生物学和进化以及开发新的治疗方法来对抗这种疾病提供了新的全球资源。

转移性癌症基因组学

转移扩散涉及肿瘤细胞从原发性肿瘤分离、继发性组织定植和在恶劣环境中生长。晚期转移性肿瘤通常能够承受积极的治疗方案，是癌症相关死亡的主要原因。“尽管为理解这些现象做出了很多努力，但我们对基因组变化对转移的贡献的了解仍然有限，”这两项研究的第一作者Martínez说，他在乌得勒支大学分子医学中心开展了这项研究。

因此，必须表征原发性和转移性癌症之间的基因组差异，并量化它们对治疗耐药性的影响，以便了解和利用建立更有效和个性化治疗的治疗干预措施。

为了解决这些问题，乌得勒支大学分子医学中心和Oncode研究所以及哈特维希医学基金会的研究人员生成了最大的癌症患者肿瘤基因组协调完整基因组测序数据集。该数据集涵盖来自71种癌症类型的7,000多个未配对的原发性和转移性肿瘤样本，其中包括在两个临床阶段都有大量代表性的23种癌症类型。

识别转移的基因组线索

“我们遇到的一个主要问题是，近年来肿瘤已经用完全不同的分析方案进行分析和测序，这使得对数据的综合分析变得非常困难。在这项工作中，我们处理了超过4,000个转移性肿瘤，其中大部分以前接受过治疗，并使用相同的方案重新分析了2,500个未经治疗的早期独立原发性肿瘤样本。我们总共汇集了来自各种癌症类型患者的7,108个肿瘤样本的数据，”ArnevanHoeck，乌得勒支大学医学中心分子医学中心高级研究员。

对原发性和转移性肿瘤之间基因组差异的分析使研究人员得出了几个结论。“如果我只能选择我们发现的差异之一，那就是差异高度依赖于肿瘤的类型。在某些类型的肿瘤中，例如胰腺癌，原发性和转移性肿瘤之间的基因组差异是微妙。而在其他癌症中，例如前列腺癌、甲状腺癌和某些乳腺癌亚型，存在非常重要的基因组差异，”Martínez说。

此外，详尽的分析使研究人员能够识别转移性肿瘤中的复发基因组模式，例如基因组高度不稳定性的存在、结构基因组改变相对于点突变的更大富集，以及与获得抗性相关的基因组改变的存在。治疗。然而，几乎无法识别任何与转移过程完全相关的驱动程序改变。

“从这个意义上说，”Martínez解释说，“我们的结果证实了转移研究领域的一个主导趋势，即转移过程不能用特定的基因组改变来解释，而是由肿瘤相互作用的进化过程来解释。细胞和肿瘤周围的微环境可能起着非常相关的作用。”

然而，这项研究已经确定了一组新的基因组改变，这些改变在转移性肿瘤中富集，并且可能与获得对某些癌症治疗的耐药性有关。“这是重要的第一步，但还需要专门的临床研究来验证对患者的临床相关性，”研究人员总结道。

肿瘤的基因组改变使其能够逃脱免疫系统

与此同时，研究人员研究了肿瘤如何能够逃脱免疫系统在疾病不同阶段施加的监视。这种逃脱能力通常涉及免疫相关通路中肿瘤特异性基因组的改变。在发表在《自然遗传学》杂志上的研究中，研究人员使用来自上述肿瘤的7,000多个全基因组样本的队列来确定与免疫逃逸相关的基因组改变的普遍性，以及确定原发性和转移性肿瘤之间是否存在差异。“我们知道肿瘤具有免疫系统不可见的能力，但我们想了解哪些基因组改变赋予了这种能力，以及我们在不同类型的癌症和肿瘤进展的不同阶段检测到它们的频率。”

该分析的结果表明，四分之一的患者在肿瘤中有基因组改变，这与逃避免疫识别直接相关。然而，研究人员再次发现不同类型癌症之间存在显着差异，而在某些癌症中，例如宫颈癌，超过一半的患者有这些改变;在其他国家，患病率几乎为零。

另一方面，原发性和转移性肿瘤之间的比较表明，两个阶段之间几乎没有任何差异，无论是观察到的免疫系统逃逸障碍的频率还是类型。“这让我们相信，大多数肿瘤可能在其进化的早期阶段就获得了逃避免疫系统的能力，”Martínez解释说。

该分析发现的另一个特征是，逃逸基因改变的类型和频率与肿瘤中突变的数量(即肿瘤基因组DNA序列的变化数量)直接相关。在具有低突变负荷的肿瘤中，几乎没有观察到逃逸基因改变，而在具有中等和高突变负荷的肿瘤中，经常观察到部分截断免疫系统识别的改变。最后，具有非常高突变负荷(通常称为超突变或超超突变)的肿瘤具有非常特殊的改变类型，往往会完全截断免疫系统的识别。

Martínez说：“既然我们对使肿瘤对免疫系统不可见的免疫逃逸基因改变有了更全面的了解，下一步就是研究这些改变是否对免疫疗法的治疗反应产生影响。”

研究负责人EdwinCuppen教授博士说：“这些研究的新见解为改进癌症患者的诊断、个性化治疗和可能预防(转移性)癌症奠定了宝贵的基础。研究的结果也清楚地表明了癌症的重要性。系统地收集和披露数据以供在医疗保健领域重复使用。如果没有患者的合作和同意，以及与医院的全国范围的合作，这些研究是不可能的。这些新的有价值的见解对未来肿瘤学的改进护理是不可能的。”