从简单动物的分子尺度到全脑尺度研究揭示了血清素的作用

由于血清素是大脑用来影响情绪和行为的主要化学物质之一，它也是精神药物最常见的目标。为了改进这些药物并发明更好的药物，科学家们需要更多地了解该分子如何影响健康和疾病中的脑细胞和回路。在一项新的研究中，麻省理工学院 Picower 学习与记忆研究所的研究人员在一个简单的动物模型中工作，全面说明了血清素如何影响从单个分子到动物整个大脑的行为。

“合理开发针对 5-羟色胺能系统的精神科药物存在重大挑战，” Picower 研究所和麻省理工学院脑与认知科学系副教授、 Cell研究的资深作者Steve Flavell说。“这个系统非常复杂。有许多不同类型的血清素能神经元在整个大脑中广泛投射，血清素通过许多不同的受体起作用，这些受体通常被协同激活以改变神经回路的工作方式。”

科学家在人类身上面临的这些相同的复杂性都在线虫蠕虫C. elegans 中发生 ，但程度更可控。 秀丽隐杆线虫 只有 302 个神经元(而不是数十亿个)和 6 个血清素受体(而不是人体内的 14 个)。此外，所有 秀丽隐 杆线虫神经元及其连接都已被绘制出来，其细胞可用于基因操作。最后，Flavell 的团队开发了 成像技术 ，使他们能够同时跟踪和绘制蠕虫大脑中的神经活动。由于所有这些原因，该实验室能够进行一项新颖的研究，揭示血清素的深远分子活动如何改变全脑活动和行为。

“这些结果提供了血清素如何作用于分布在连接组中的不同受体集以调节全脑活动和行为的全局视图，”研究团队在 Cell中写道。

该研究的共同主要作者是 Picower Institute 博士后 Ugur Dag、麻省理工学院大脑和认知科学研究生 Di Kang，以及前研究技术员 Ijeoma Nwabudike，后者现在是耶鲁大学的医学博士生。

放慢品味

Flavell 在 2013 年的Cell 中 表明 ， 秀丽隐杆线虫 在到达一块食物时会使用血清素来减慢速度，并将其来源追溯到称为 NSM 的神经元。在这项新研究中，该团队使用了自那时以来在麻省理工学院开发的许多新功能来全面检查血清素的作用。

首先，他们专注于确定蠕虫的六种血清素受体的功能作用。为此，他们创建了 64 种不同的突变株，涵盖了敲除各种受体的不同组合。例如，一种菌株只会敲除一个受体，而另一种菌株会缺失一个受体，而另一种会缺失三个受体。在每一种蠕虫中，研究小组都刺激 NSM 神经元释放血清素，以促使行为减慢。对所有结果数据的分析揭示了至少两个关键发现：一个是三个受体主要驱动了减速行为。第二个是其他三个受体与驱动减速的受体“相互作用”并调节它们的功能。

研究人员还获得了关于血清素作用的其他重要见解。一是不同的受体对活动物中不同模式的血清素释放有反应。例如，SER-4 受体仅对 NSM 神经元释放的血清素突然增加有反应。但是，MOD-1 受体对 NSM 释放的血清素的持续“强直”变化有反应。这表明不同的血清素受体在活动物的不同时间参与。

全脑映射

在梳理出血清素受体在控制 线虫 行为中的作用后，研究小组随后使用他们的成像技术来了解血清素的作用如何在电路水平上发挥作用。例如，他们用荧光标记了大脑中每个神经元中的每个受体基因，这样他们就可以看到表达每个受体的所有特定细胞，从而提供了秀丽隐杆线虫中血清素受体所在位置的全脑 图谱。大约一半的蠕虫神经元表达血清素受体，一些神经元表达多达五种不同类型。

最后，该团队利用他们追踪所有神经元活动(基于它们的钙波动)和所有行为的能力来观察血清素能神经元 NSM 如何在蠕虫自由探索周围环境时影响其他细胞的活动。当血清素被释放时，蠕虫大脑中大约一半的神经元会改变活动。因为他们知道他们记录的确切神经元，研究小组询问是否知道每个细胞表达的血清素受体可以预测它们对血清素的反应。事实上，了解每个神经元及其输入神经元中表达了哪些受体，可以很强地预测每个神经元如何受到血清素的影响。

“我们对自由活动的动物进行了全脑钙成像，了解血清素释放过程中的细胞特性，首次提供了血清素释放与动物大脑特定细胞类型的活动变化相关的观点，”研究人员总结道。

Flavell 指出，所有这些发现都揭示了药物开发人员面临的各种复杂性和机遇。该研究的发现表明，靶向一种血清素受体的效果如何取决于其他受体或表达它们的细胞类型的功能。特别是，该研究强调了血清素受体如何协同作用以改变神经回路的活动状态。

除了 Flavell、Dag、Nwabudike 和 Kang，该论文的其他作者还有 Matthew Gomes、Jungsoo Kim、Adam Atanas、Eric Bueno、Cassi Estrem、Sarah Pugliese、Ziyu Wang 和 Emma Towlson。