脊髓损伤后神经元破坏新陈代谢

俄亥俄州立大学医学院的研究人员在小鼠身上发现，脊髓损伤患者中常见的糖尿病和血管疾病等疾病可能与损伤后异常的神经元活动有关，这种活动会导致腹部脂肪组织化合物渗漏和积聚。在肝脏和其他器官中。

研究人员还发现，短期服用加巴喷丁可以预防脊髓损伤造成的破坏性代谢影响。

他们的研究结果发表在《CellReportsMedicine》上的一篇题为“脊髓损伤后α2δ1介导的适应不良感觉可塑性破坏脂肪组织稳态”的文章中。

研究人员指出：“脊髓损伤(SCI)会增加心脏代谢紊乱的风险，包括高血压、血脂异常和胰岛素抵抗。”“SCI不仅会导致脂肪组织病理性扩张，还会导致葡萄糖和胰岛素代谢不可或缺的器官中异位脂质积累。SCI后脂肪组织功能障碍的病理生理变化尚不清楚。在这里，我们发现SCI加剧了附睾白色脂肪组织(eWAT)的脂肪分解。”

“我们相信，感觉系统存在适应不良的重组，导致脂肪发生变化，引发一系列反应——甘油三酯开始分解成甘油和游离脂肪酸，这些甘油和游离脂肪酸被释放到循环中并被肝脏、心脏、俄亥俄州立大学医学院神经科学助理教授、资深作者AndreaTedeschi博士说：“通过给予加巴喷丁，我们能够使代谢功能正常化。”

先前的研究发现，心脏代谢疾病是脊髓损伤患者死亡的主要原因之一。对神经元损伤患者的这些疾病的早期研究主要集中在脂肪组织功能和交感神经系统的作用上。

Tedeschi实验室的博士后研究员、该论文的第一作者DebasishRoy博士决定将重点放在这种背景下的感觉神经元上。Tedeschi及其同事此前表明，一种名为alpha2delta1的神经元受体蛋白在脊髓损伤后过度表达，其激活增加会干扰轴突(传递信息的神经细胞体细长延伸)的损伤后功能。

在这项新工作中，研究人员首先观察了健康条件下感觉神经元如何与脂肪组织连接，并创建了仅影响这些神经元的脊髓损伤小鼠模型。

实验显示，神经元损伤后7天内出现了异常活动(尽管只是在它们的通讯功能方面，而不是它们的再生或结构)以及内脏脂肪组织中。

感觉神经元中α2δ1受体的表达随着它们过度分泌一种称为CGRP的神经肽而增加，同时通过突触传递与脂肪组织进行交流——在失调状态下，会提高与CGRP结合的受体蛋白的水平。

“这些变化相当迅速。一旦我们因脊髓损伤而扰乱感觉处理，我们就会看到脂肪的变化，”特德斯基说。“恶性循环就这样形成了——这几乎就像你踩油门踏板，你的车就会没油了，但其他人却继续给油箱加满油，所以它永远不会用完。”

结果是游离脂肪酸和甘油从脂肪组织中溢出，这一过程称为脂肪分解，并且已经失控。结果还显示脂肪组织中的血流量增加以及免疫细胞向环境中的募集。

“脂肪对CGRP的存在做出反应，并激活脂肪分解，”Tedeschi说。“CGRP也是一种有效的血管扩张剂，我们看到脂肪的血管化增加——脊髓损伤导致新血管形成。单核细胞的募集可以帮助建立慢性促炎症状态。”

沉默编码alpha2delta1受体的基因可以使脂肪组织恢复正常功能，这表明加巴喷丁(针对alpha2delta1及其伴侣alpha2delta2)是一种很好的治疗候选者。

特德斯基的实验室此前在动物研究中表明，加巴喷丁有助于恢复脊髓损伤后的肢体功能，并促进中风后的功能恢复。然而，在这些实验中，罗伊发现了加巴喷丁的一些棘手之处：该药物可以防止腹部脂肪组织的变化并降低血液中的CGRP，进而防止一个月后脂肪酸溢出到肝脏，从而建立正常的代谢条件。但矛盾的是，小鼠出现了胰岛素抵抗——这是加巴喷丁的已知副作用。

研究小组改变了药物输送策略，从高剂量开始，逐渐减少，四个星期后停止。

“通过这种方式，我们能够使新陈代谢正常化，达到与对照小鼠更加相似的状态，”罗伊说。“这表明，当我们停止服用该药物时，我们保留了有益的作用并防止肝脏中的脂质溢出。这真的很令人兴奋。”

研究小组随后观察了已知调节白色脂肪组织的基因如何通过基因靶向alpha2delta1或加巴喷丁受到影响，并发现脊髓损伤后这两种干预措施都会抑制负责破坏代谢功能的基因。

综合研究结果表明，脊髓损伤后尽早开始加巴喷丁治疗可以预防涉及脂肪组织的有害病症，从而导致心脏代谢疾病，并且可以在停止使用该药物的同时保留其益处并降低副作用风险。