科学家通过设计细胞寿命来延缓衰老

人类的寿命与我们单个细胞的衰老有关。三年前，加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员破译了衰老过程背后的基本机制。在确定了细胞在衰老过程中遵循的两个不同方向后，研究人员对这些过程进行了基因操纵，以延长细胞的寿命。

正如 28 年 2023 月 <> 日在《科学》杂志上所描述的那样，他们现在已经使用合成生物学扩展了这项研究，以设计一种解决方案，以防止细胞达到与衰老相关的正常恶化水平。细胞，包括酵母，植物，动物和人类的细胞，都含有负责许多生理功能的基因调节回路，包括衰老。

“这些基因电路可以像我们的家用电路一样运行，控制电器和汽车等设备，”生物科学学院分子生物学系的Nan Hao教授说，他是该研究的资深作者，也是加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所的联合主任。

然而，加州大学圣地亚哥分校的研究小组发现，在中央基因调控回路的控制下，细胞不一定以同样的方式衰老。想象一下，一辆汽车会随着发动机劣化或变速箱磨损而老化，但不能同时老化。加州大学圣地亚哥分校的研究小组设想了一种“智能衰老过程”，通过将衰老机制的恶化循环到另一种衰老机制来延长细胞寿命。

在这项新研究中，研究人员对控制细胞衰老的电路进行了基因改造。从其正常角色开始，他们像拨动开关一样运作，他们设计了一个负反馈回路来阻止衰老过程。重新布线的电路作为一个时钟状的装置运行，称为基因振荡器，它驱动细胞周期性地在两种有害的“衰老”状态之间切换，避免长时间致力于其中任何一个，从而减缓细胞的退化。

这些进步大大延长了细胞寿命，创造了通过遗传和化学干预延长寿命的新记录。

正如电气工程师经常做的那样，这项研究的研究人员首先使用计算机模拟来模拟核心老化电路的工作原理。这有助于他们在构建或修改单元中的电路之前设计和测试想法。与更传统的遗传策略相比，这种方法在节省时间和资源以确定有效的长寿策略方面具有优势。

“这是第一次使用计算引导的合成生物学和工程原理来合理地重新设计基因回路并重新编程衰老过程以有效促进长寿，”Hao说。

几年前，加州大学圣地亚哥分校的多学科研究小组开始研究细胞衰老背后的机制，细胞衰老是一个复杂的生物过程，是人类长寿和许多疾病的基础。他们发现细胞在其整个生命周期中遵循一连串的分子变化，直到它们最终退化和死亡。但他们注意到，相同遗传物质和相同环境中的细胞可以沿着不同的衰老途径行进。大约一半的细胞通过存储遗传信息的DNA稳定性逐渐下降而老化。另一半沿着与线粒体(细胞的能量生产单位)下降相关的路径老化。

新的合成生物学成就有可能重新配置解决衰老延迟的科学方法。与许多化学和遗传尝试迫使细胞进入人工“年轻”状态不同，这项新研究提供了证据，证明通过积极阻止细胞进入预定的衰退和死亡路径，减缓衰老时钟的滴答声是可能的，而类似时钟的基因振荡器可能是实现这一目标的通用系统。

“我们的研究结果在基因网络结构和细胞寿命之间建立了联系，这可能导致合理设计的基因回路减缓衰老，”研究人员在他们的研究中指出。

在他们的研究过程中，研究小组研究了酿酒酵母细胞作为人类细胞衰老的模型。他们开发并采用了微流体和延时显微镜来跟踪细胞生命周期中的衰老过程。

在目前的研究中，与在正常情况下老化的对照细胞相比，在合成振荡器装置的指导下合成重新布线和老化的酵母细胞导致寿命延长了82%。他们指出，结果揭示了“我们在遗传扰动中观察到的酵母中最明显的寿命延长”。

“我们的振荡细胞比以前通过无偏遗传筛选鉴定的任何最长寿命的菌株寿命更长，”Hao说。

“我们的工作代表了一个概念验证的例子，展示了合成生物学的成功应用来重新编程细胞衰老过程，”作者写道，“并可能为设计合成基因回路奠定基础，以有效促进更复杂生物体的寿命。

该团队目前正在将他们的研究扩展到各种人类细胞类型的衰老，包括干细胞和神经元。

研究团队，Zhen Zhou，Yuting Liu，Yushen Feng，Stephen Klepin，Lev Tsimring，Lorraine Pillus，Jeff Hasty和Nan Hao，位于加州大学圣地亚哥分校，包括分子生物学系(生物科学学院)，合成生物学研究所，摩尔斯癌症中心(加州大学圣地亚哥分校健康)和Shu Chien-Gene Lay生物工程系(雅各布斯工程学院)。