科学家创造出有效的致癌蛋白降解剂

伦敦癌症研究所的科学家们创造了一种化合物，可以破坏一种与驱动癌症有关的蛋白质，包括B细胞淋巴瘤。

这种“分子胶”型降解剂经过进一步研究，最终可能被开发成抗癌药物，也将成为研究癌症生物学的有力工具。

这是一种称为蛋白质降解的药物发现创新方法的一个例子，旨在通过利用细胞的自然处理系统去除可能导致疾病的蛋白质来靶向癌症。

在一项新的研究中，研究小组描述了降解剂如何选择性地粘附在BCL6蛋白上——B细胞淋巴瘤细胞生存所需的一种蛋白质——并将其标记为要被破坏。

BCL6与DNA结合并调节参与细胞分裂和细胞死亡的基因。这种蛋白质在许多癌症中发生突变，找到抑制或降低其水平的方法可能是抑制其生长的潜在方法。

一个创新的发现

研究人员试图发现破坏BCL6蛋白功能并抑制淋巴瘤细胞生长的化合物。他们早期的工作导致鉴定了几种有可能进一步开发为BCL6抑制剂的化合物。

该团队观察到，他们创造的一些抑制剂还具有降解BCL6蛋白的额外能力。这些先前报道的小分子降解剂能够完全耗尽细胞中的BCL6，但它们在水中的溶解度低，这使得难以在动物模型中给予足量的化合物以降低BCL6水平。

在他们发表在《药物化学杂志》上的新论文中，该团队以他们之前的发现为基础，报告了第一个具有适合在动物模型中测试的特性的BCL6分子胶型降解剂。

通过了解产生降解作用需要分子的哪些特征，该团队能够创造出一种有效的化合物，可以更紧密地结合BCL6并提高水溶性，从而使蛋白质在小鼠肿瘤中持续降解。

在小鼠研究中，这种新化合物对BCL6水平有适度影响——与未接受药物的对照肿瘤相比，在有药物存在的情况下，肿瘤的生长速度明显减慢。

尽管在小鼠身上的初步结果不大，但他们表明，BCL6靶向分子胶型降解剂与其他疗法相结合可以帮助控制淋巴瘤的肿瘤生长。

该药物导致BCL6持续耗竭的能力也使其成为研究BCL6生物学的非常强大的工具。

分子胶型降解剂是如何工作的?

蛋白质周转是细胞中发生的一个基本过程。它由泛素蛋白酶体系统控制，其中包括称为E3泛素连接酶的蛋白质家族在内的特殊酶可识别有缺陷的蛋白质，并用一种​​称为泛素的小调节蛋白标记它们。

一旦用泛素标记，系统的另一部分就会检测到它并将标记的蛋白质带到蛋白酶体——一种分解不必要或受损蛋白质的蛋白质复合物。

分子胶型降解剂是促进靶蛋白与泛素蛋白酶体系统之间相互作用的小化合物。它们以与更传统的“小分子”药物不同的方式起作用，后者与蛋白质上的特定位点结合并阻断其功能。

虽然许多小分子药物在癌症治疗方面取得了巨大成功，但蛋白质降解方法为新疗法带来了希望，这些新疗法可以击中目前“不可药性”的目标，并通过从细胞中完全去除蛋白质来可能产生持久的效果。

复杂化学

研究共同负责人、ICR癌症药物发现中心高级科学家BenjaminBellenie博士说：“我们BCL6项目的一个有趣特征是，我们从筛选中发现的初始化合物溶解度低，这不是理想的毒品的特征。”

“通过进一步研究，我们意识到导致溶解度低的成分也赋予了化合物‘胶状’特性。这使得优化分子变得非常具有挑战性，因为任何改变其溶解度的改变往往会导致其能力丧失有效地坚持目标。”

“因此，我们很高兴地宣布我们发现了一组新的BCL6分子胶型降解剂，它会导致包括淋巴瘤在内的癌症。我们的项目是在不失去效力的情况下优化候选化合物溶解度的微妙平衡，最终，我们我们能够创造出一种化合物，即使在低浓度下也能非常紧密地结合BCL6并形成‘胶合复合物’。”

研究联合负责人、ICR化学负责人SwenHoelder教授说：“我们对蛋白质降解的潜力感到非常兴奋，因为它可以提供新药，从而在癌症治疗中产生重大影响，这就是我们成立中心的原因在ICR的蛋白质降解方面。我很高兴地宣布，在这项新研究中发现了我们新的BCL6分子胶型降解剂，这也是癌症前沿创新领域创新科学的一个很好的例子药物发现。”