两个独立的研究小组利用大鼠干细胞培养的神经元成功地在小鼠体内再生了小鼠大脑回路。这两项研究于4月25日发表在《细胞》杂志上，提供了关于脑组织如何形成的宝贵见解，并为恢复因疾病和衰老而丧失的大脑功能提供了新的机会。

科学家用大鼠细胞再生小鼠神经通路

纽约哥伦比亚大学教授、这两篇论文之一的通讯作者克里斯汀·鲍德温(KristinBaldwin)表示：“这项研究有助于展示大脑在利用合成神经回路恢复大脑功能方面的潜在灵活性。”鲍德温的团队利用大鼠的干细胞恢复了小鼠的嗅觉神经回路，即大脑中负责嗅觉的相互连接的神经元及其功能。

“能够从一个物种体内生成另一个物种的脑组织可以帮助我们了解不同物种的大脑发育和进化，”达拉斯德克萨斯大学西南医学中心副教授、另一篇论文的通讯作者JunWu说。

Wu的团队开发了一个基于CRISPR的平台，可以有效地识别驱动特定组织发育的特定基因。他们通过沉默小鼠前脑发育所需的基因，然后使用大鼠干细胞恢复组织来测试该平台。

小鼠和大鼠是两个不同的物种，它们独立进化了大约20至3000万年。在之前的实验中，科学家们能够通过称为囊胚互补的过程，使用大鼠干细胞替换小鼠的胰腺。

为了使这一过程发挥作用，研究人员将大鼠干细胞注射到小鼠囊胚(早期胚胎)中，这些囊胚由于基因突变而缺乏发育胰腺的能力。然后，大鼠干细胞发育成缺失的胰腺并补充其功能。

但迄今为止，尚未有报道利用来自不同物种的干细胞通过囊胚互补来生成脑组织。现在，吴的团队使用CRISPR测试了7个不同的基因，发现敲除Hesx1可以可靠地产生没有前脑的小鼠。

然后，研究小组将大鼠干细胞注射到Hesx1基因敲除小鼠的囊胚中，大鼠细胞填充该微环境，形成小鼠的前脑。大鼠的大脑比小鼠大，但源自大鼠的前脑的发育速度和大小与小鼠相同。此外，大鼠神经元能够将信号传输到邻近的小鼠神经元，反之亦然。

研究人员没有测试大鼠干细胞的前脑是否改变了小鼠的行为。“缺乏良好的行为测试来区分大鼠和小鼠，”吴说。“但从我们的实验来看，这些具有大鼠前脑的小鼠的行为似乎并没有异常。”

在另一项研究中，鲍德温的团队使用特定基因来杀死或沉默小鼠嗅觉感觉神经元，并将大鼠干细胞注射到小鼠胚胎中。沉默模型模仿了神经发育障碍中的情况，即某些神经元无法与大脑良好沟通。杀伤模型完全去除了神经元，模拟退行性疾病。

他们发现囊胚互补对小鼠嗅觉神经回路的恢复作用因模型而异。当小鼠神经元存在但沉默时，与杀伤模型相比，大鼠神经元有助于形成组织更好的大脑区域。然而，当研究小组通过训练这些鼠鼠嵌合体寻找埋在笼子里的隐藏饼干来测试这些鼠鼠嵌合体时，老鼠神经元最擅长拯救杀戮模型中的行为。

鲍德温说：“这一令人惊讶的结果使我们能够了解这两种疾病模型之间的差异，并尝试找出有助于恢复任何一种脑部疾病功能的机制。”她的团队还使用小鼠细胞测试了疾病模型小鼠的囊胚互补性她的团队还使用具有正常嗅觉系统。他们表明，种内互补挽救了两个模型中的饼干发现。

“目前，人们正在临床试验中移植干细胞衍生的神经元来治疗帕金森病和癫痫症。效果如何?患者和移植细胞之间不同的遗传背景是否会构成障碍?这项研究提供了一个系统我们可以在比临床试验更大的范围内评估同物种大脑互补的可能性，”鲍德温说。

囊胚互补距离人类临床应用还很远，但这两项研究都表明来自不同物种的干细胞可以与宿主大脑同步发育。

科学家们还一直在利用囊胚互补技术在猪等其他物种中进行人体器官培育实验。去年，科学家利用猪体内的人类干细胞培育出胚胎肾脏，为许多等待移植的人提供了一个潜在的解决方案。

“我们的愿望是用一定比例的人类细胞丰富猪器官，目的是改善器官接受者的结果。但目前，在临床试验中进行测试之前，我们仍然需要克服许多技术和伦理挑战，”吴说。

除了这些研究对医学的影响外，研究小组还对使用这种方法来研究许多在实验室环境中无法接触到的野生啮齿动物的大脑感兴趣。

“世界上有超过2000种现存的啮齿动物。其中许多的行为与我们在实验室中通常研究的啮齿动物不同。种间神经囊胚互补可能为研究这些物种的大脑如何发育、进化和功能打开大门。，”吴说。