用新工具绘制急性髓性白血病的分化图谱
研究人员开发了一种新方法,可以区分来自急性髓性白血病 (AML) 患者样本中的癌变干细胞和健康干细胞以及祖细胞,AML 是一种由恶性血液干细胞驱动的疾病,历来难以识别。该发现今天发表在《细胞干细胞》杂志上,为开发预测患者是否会对化疗产生反应的新技术铺平了道路。
AML 是一种以异常白细胞快速生长和积累为特征的癌症。它被认为是在正常情况下变成所有其他类型血细胞的血祖细胞不能正常成熟并变得异常时发生的。在此过程中,血液干细胞具有特殊的重要性,因为它们产生祖细胞,并被认为是发生白血病突变的细胞类型。白血病干细胞被认为可以在化疗中存活并导致复发。高复发率是 AML 的主要临床问题,也是患者死亡的常见原因。
了解血液干细胞如何在 AML 的背景下产生血液祖细胞对于提高我们对该疾病的理解、开发更好的诊断和预后工具以及确定新的治疗靶点和治疗方法至关重要。然而,这在历史上一直很困难,因为患者之间存在高度变异性,而且健康和恶性干细胞之间存在相似性。
“之前了解白血病干细胞和祖细胞如何在 AML 中分化的努力取得了不同程度的成功,因为基因表达在疾病中非常异常,”该论文的第一作者和 Lars Velten 博士研究小组的博士候选人 Sergi Beneyto 解释道。基因组调控中心 (CRG)。作者着手通过创建计算方法 CloneTracer 来应对这一挑战。
研究人员使用了一种称为单细胞 RNA 测序的技术,该技术同时测量数千个细胞中基因的表达。然后,他们将 CloneTracer 应用于以克隆分辨率运行的数据,这意味着它能够通过跟踪单个细胞在出现时如何获得突变来追踪肿瘤的演变。
CloneTracer 用于分析 19 名患者的骨髓样本数据,揭示了两个不同的干细胞区室;一个主要是健康和休眠的干细胞簇,另一个是高度活跃的隔室,主要由白血病干细胞组成。
CloneTracer 还揭示了突变,包括十个最常突变的 AML 驱动基因中的七个,仅在祖细胞中显着发挥其作用。这些祖细胞的观察特征(表型)与患者的治疗反应相关。
这些发现对 AML 的预后和治疗具有重要意义,因为已经分化到更成熟阶段的祖细胞对治疗反应更好。“一旦白血病细胞开始分化成祖细胞,它就会变得疯狂,变得与健康祖细胞的样子大不相同。通过观察祖细胞,我们可以合理预测一线化疗是否会成功。我们现在正致力于在更大的队列中验证这一点,并为这些细胞类型建立临床分析,”该研究的共同第一作者和大学医院 Carsten Müller-Tidow 教授小组的博士后Anne Kathrin Merbach 博士说海德堡。
CloneTracer 的局限性之一是单细胞 RNA 测序成本高、耗时长且无法在临床上使用。相反,研究人员计划开发表征祖细胞的方法,以通过使用 FACS(荧光激活细胞分选)预测对化学疗法的反应,FACS 是白血病研究中常用的一种技术,全世界大多数血液学医学部门都可以使用该技术。
虽然预测对化疗的反应很重要,但该研究的作者承认,除非靶向治疗也针对实际的白血病干细胞区室,否则对复发和长期生存的影响是有限的。CloneTracer 提供的克隆解决方案使作者能够表征这种对一线化疗反应不佳的关键细胞群的基因表达特征。他们警告说,在改进疗法之前,需要更大的样本量来验证他们的发现。
该研究是巴塞罗那基因组调控中心与德国海德堡大学医学系的联合合作。它由德国联邦教育和研究部、西班牙科学、创新和大学部、德国研究基金会、德国癌症援助组织和艾默生集体资助。
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