使用新的动态模型捕捉DNA折纸折叠

大多数人都熟悉DNA双螺旋。它之所以形成扭曲的梯子形状，是因为构成我们基因组的长DNA片段完全互补——每个腺嘌呤都与一个胸腺嘧啶配对，每个胞嘧啶都与一个鸟嘌呤配对。这四种核苷酸的序列包含在我们体内构建蛋白质所需的信息，但它们也编码自己的双螺旋结构。

然而，自20世纪80年代以来，科学家们劫持了这些配对规则来构建双螺旋以外的结构。这个领域被称为DNA纳米技术，其最流行的实现方式是DNA折纸，研究人员可以将DNA折叠成任何形状，为构建纳米级设备和机器提供了强大的方法。

DNA折纸是将一段长的DNA(称为支架)和数百个精心挑选的短DNA(称为订书钉)放在试管中，然后让它们折叠在一起形成设计的结构。

该技术非常高效，整个过程只需一个实验步骤即可完成。尽管表面上很简单，但这个过程很复杂，科学家们对折叠过程中发生的事情没有一个完整的了解。普通显微镜很难看到DNA折纸结构，因为它们太小，而且需要将结构附着在表面上。

试图理解这一过程的一种方法是通过计算机模拟，使用一种称为分子动力学的方法。研究人员过去曾尝试使用这些模拟来了解DNA折纸结构折叠时会发生什么。然而，现有模型考虑了每一个核苷酸以及进化结构在数十亿个微小时间步长内所产生的运动。该过程对计算要求很高，限制了结构的尺寸和动力学模拟的时间。

为了克服这一障碍，杜克大学机械工程和材料科学教授GauravArya和他的博士生MarcelloDeluca正在退一步。

他们没有模拟每一个核苷酸，而是开发了一种新模型，使他们能够捕获该过程的动态，同时仅考虑八个核苷酸组的行为。这种简化意味着，虽然他们仍然能够模拟数十亿个步骤的结构，但每个步骤都可以更大，并且每个步骤更容易模拟。

Arya和DeLuca在4月8日在线发表在《自然通讯》杂志上的一篇论文中使用这种方法表明，他们可以对大小超过8,000个核苷酸的DNA折纸折叠数百次的动态进行建模。之前的单次模拟记录是770。

“我们的技术缺乏现有模型的分子细节，但这不是我们所追求的，”艾莉亚说。“我们对整个复杂结构自组装时的整体动态感兴趣。”

研究结果已经揭示了对折纸折叠动力学的许多新见解。例如，研究发现这些结构在过程的早期就开始看起来很像最终的折叠结构，但需要很长时间才能结晶成最终形式。该研究还表明，一种称为折叠动量的现象在蛋白质折叠中非常重要，也可能在折纸折叠中发挥作用。

Arya和DeLuca表示，这种方法最终可以帮助该领域的数百个其他研究小组优化其结构的折叠。通过在短时间内多次模拟设计的折叠结果，科学家将能够预测最终产品并在其设计被购买并在实验室中折叠之前对其进行改进。

他们还指出，这种建模方法可以帮助加速DNA折纸的潜在应用，例如在药物输送方面，因为它可以更全面地了解正在发生的事情。

DeLuca说：“DNA折纸装置可以设计成一旦暴露于特定环境(例如肿瘤内较低的pH值)，就会自动释放捕获的分子。”

“但是获得此类批准的一个主要挑战是充分了解这些设备，包括它们如何折叠和释放其货物。如果我们能够描绘出更好的图景，可能会减轻对此类疗法的监管担忧。”