单细胞研究揭示了肾癌脑转移中明显的免疫抑制肿瘤微环境

在一项新研究中，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员创建了最大的肾细胞癌(RCC) 脑转移单细胞图谱，具有匹配的原发性和颅外转移，从而能够发现关键的生物学驱动大脑中不同于肾脏或其他转移部位的免疫抑制肿瘤微环境的机制。研究结果今天在癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上公布。

该研究由 MD Anderson 医学肿瘤学研究员 Elshad Hasanov 医学博士领导，进一步深入了解 RCC 这种最常见的肾癌类型在转移到大脑时如何以及为什么更难治疗与其他网站相比。数据还指出了几个独特的治疗靶点，可以探索这些靶点以改善抗肿瘤免疫反应。

“到目前为止，脑转移是肾癌最具挑战性的并发症。我们已经看到全身疗法在治疗原发性肿瘤和其他转移部位方面发挥作用，但它们对脑转移并不那么有效。目前的护理标准、放射治疗和手术有助于治疗脑转移，但不能预防新的转移，”Hasanov 说。“我们现在看到这不仅仅是因为血脑屏障，还因为肿瘤与其他免疫和基质细胞群之间的相互作用，在大脑中创造了一个免疫抑制微环境，使肿瘤能够以某种方式逃避免疫治疗。”

许多 RCC 患者接受免疫检查点抑制剂治疗，但近 30% 的患者最终会发展为脑转移，成为疾病进展的部位。由于治疗反应不佳，RCC 脑转移患者的预后很差，这突出表明需要了解驱动大脑作为免疫特权器官的机制，即使在免疫治疗后也能使肿瘤生长和扩散。

埃默里大学、Hacettepe 大学和 MD 安德森大学的研究人员合作，从原发性肾肿瘤以及同样接受手术的患者的颅外和脑转移中收集了匹配的样本。这些包括来自 RCC 患者的冷冻组织样本，包括 14 个脑转移瘤、8 个匹配的原发性肾肿瘤和 5 个匹配的颅外转移瘤。分析中还包括另外 57 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 脑转移样本。

研究人员对近 200,000 个细胞进行了单核 RNA 测序，以表征样本中的基因表达。使用 RNA 空间分子成像技术，他们绘制了组织中发现的主要细胞类型之间的相互作用。

脑转移瘤的肿瘤微环境具有独特的免疫抑制特征

通过分析，研究人员发现，与原发性肿瘤或颅外转移瘤相比，脑转移瘤具有显着的免疫抑制性肿瘤微环境。

脑转移瘤有更多的神经元和神经胶质细胞浸润，通过已知的免疫抑制配体-受体相互作用与免疫细胞结合，驱动炎症反应似乎抑制了抗肿瘤活性。脑转移瘤中增殖的 T 细胞、记忆 B 细胞、树突状细胞和单核细胞也较少。大脑中的巨噬细胞具有更高表达的免疫抑制 M2 基因特征，可促进细胞增殖和修复。

此外，脑转移瘤具有更高的 VEGFR 和 FGFR4 生长促进蛋白活性、更高水平的免疫检查点蛋白以及各种靶点和通路(包括 MYC 基因)的富集——所有这些都允许癌细胞在该微环境中茁壮成长。有趣的是，大脑中幼稚/记忆 T 细胞的存在与手术后良好的总体存活率相关，使其成为潜在的预后标志物。

基于这些结果，Hasanov 及其同事计划开展进一步的临床前和临床试验，以测试针对 VEGFR 和 FGFR4 的各种联合疗法(lenvatinib)以及其他已确定的靶点与免疫检查点抑制剂(pembrolizumab)联合用于 RCC 脑转移患者。

“在肾脏和其他转移部位不存在神经元细胞和其他细胞群之间的通信高速公路，但它们在大脑中非常占优势。这是一个完全不同的世界，有不同的肿瘤和宿主器官驱动的参与者和交流，”Hasanov 说。单核测序和空间转录组学的美妙之处在于，它使我们能够更深入地观察并创建这些细胞及其位置的快照，以便我们能够更好地了解它们在蛋白质和 RNA 水平上的生物学价值。这有助于我们确定潜在的治疗目标，并致力于设计可以改善患者预后的疗法。”

该研究得到了 2021 年肾癌协会青年研究者奖、2021 年国际肾癌联盟 Cecile 和 Ken Youner 奖学金、2022 年癌症免疫治疗学会 - NanoString 技术单细胞生物学奖和德克萨斯州癌症预防与研究所( CPRIT)(RP180684)。Hasanov 已经从征服癌症基金会、肾癌协会、国际肾癌联盟和癌症免疫治疗协会获得了对其机构的研究资助;来自 Targeted Oncology 的酬金;并曾担任 Telix Pharmaceuticals 的顾问。