在原子尺度上发现学习和记忆中重要分子的神经元门户

从经验中学习、记住轶事或改变态度等例子揭示了我们所有的行为如何是神经元之间化学物质(神经递质)交换的结果。揭示神经元在突触处相互“交谈”时在分子水平上到底发生了什么对于总体理解人类大脑，特别是帮助解决心理健康问题至关重要。

现在，一项研究观察并描述了神经元膜中蛋白质的结构，该蛋白质充当打开和关闭的大门。它是蛋白质Asc1/CD98hc(Asc1)，它充当某些学习和记忆关键氨基酸的特异性转运蛋白。

这篇文章发表在《自然通讯》杂志上，由巴塞罗那大学(UB)、生物医学研究所(IRB巴塞罗那)、西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和罕见疾病网络生物医学研究团队领导中心(CIBERER)。

一种与精神疾病有关的蛋白质

Asc1蛋白的活性与不同类型的精神疾病有关。因此，了解其三维结构将有助于开发针对这些病理的新药。

“调节Asc1活性可能是中风和精神分裂症等疾病的治疗策略。在原子分辨率下确定Asc1的结构非常重要，因为它可以帮助寻找改变其活性的化合物，”专家ÓscarLlorca(CNIO)说。

“UB、IRB巴塞罗那和CNIO之间的合作对于解开Asc1的奥秘以及对其结构和功能获得前所未有的洞察至关重要。这一发现不仅揭示了基本认知过程背后的复杂细胞机制，而且还带来了新的发现。”布法罗大学生物学院生物化学和分子生物医学系讲师、巴塞罗那IRB氨基酸转运蛋白和疾病实验室负责人ManuelPalacín补充道：。

除了专家ÓscarLlorca和ManuelPalacín之外，布法罗大学医学与健康科学学院生理科学系教授EkaitzErrasti-Murugarren也参与了这项研究。第一作者是JosepRullo-Tubau(IRB巴塞罗那)和MaríaMartínez-Molledo(CNIO)。

运输对认知功能至关重要的分子

体内的每个细胞的膜上都有门，用于与外界环境交换物质。这些蛋白质根据细胞的需要不断打开和关闭。具体来说，它们向内打开，捕获分子(例如氨基酸)并对其结构进行修饰，释放它们并向外打开，反之亦然。

Asc1蛋白主要存在于大脑海马体和大脑皮层的神经元中。它专门将两种关键氨基酸(即D-丝氨酸和甘氨酸)移入或移出神经元，以进行神经连接(突触)，涉及学习、记忆和大脑可塑性，即神经系统修改回路的能力以应对新环境。

这些氨基酸供应的波动与精神分裂症、中风、ALS和其他神经系统疾病有关。长期以来，人们一直在尝试设计调节Asc1活性的药物来治疗这些疾病，但没有成功。对Asc1原子结构的详细了解为实现这一目标提供了必要的信息。

打开里面时被夹住

Asc1蛋白由巴塞罗那IRB的专家JosepRullo-Tubau纯化，并转移到CNIO，以便MaríaMartínez-Molledo可以用冷冻电子显微镜观察它，从而利用这些图像以3D和高分辨率确定Asc1的结构。利用冷冻电子显微镜技术，分子被高速冷冻并在电子显微镜下观察。然后使用先进的成像技术来解释信息。

观察到的结构显示，当Asc1被困在门向细胞内部打开的阶段时，就在它等待接收要运输的氨基酸时。“根据其原子结构，我们能够预测蛋白质的哪些部分对于结合待运输的氨基酸很重要，以及将其运输出细胞的可能机制，”Llorca说。

专家小组VíctorGuallar(巴塞罗那超级计算中心)和LucíaDíaz(NostrumBiodiscovery)对转运蛋白的功能做出了这些预测，Rullo-Tubau通过测量Asc1中特定突变的影响对这些预测进行了测试。这项研究得到了RafaelArtuch(圣琼德杜医院)以及由CamilleStephan-OttoAttolini领导的巴塞罗那IRB生物统计学和生物信息学科学平台的补充。

一种蛋白质有两种操作方式

这些发现有助于解释Asc1的另一个特点。虽然它所属的转运蛋白家族的其余成员(称为HAT)只能交换氨基酸，即在取出另一种氨基酸时将一种氨基酸转运到细胞中，反之亦然，但Asc1可以取出一种氨基酸而不需要任何氨基酸。需要引入另一个，并在真空中打开和关闭。这种运输方式称为扩散。

Asc1分子结构获得的结果提供了数据，以更好地了解每种运输模式所执行的功能。