对于含有削弱DNA修复的基因突变的癌症来说，聚ADP核糖聚合酶(PARP)就像拐杖。它确保这些癌症能够保持DNA修复良好以生存。但如果拐杖可以被踢开怎么办?这就是PARP抑制剂开发背后的可能性。它们是让易感癌症无法复制的关键因素。

Saruparib踢开了乳腺癌DNA修复拐杖

在易感癌症名单中名列前茅的是同源重组修复(HRR)缺陷型癌症，其中包括携带种系或体细胞BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D突变的乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。就安全性和有效性而言，PARP抑制剂名列前茅的是PARP1选择性抑制剂。PETRA试验中出现了这两个“高点”。这是一项I/II期试验，其中正在HRR缺陷癌症患者中评估PARP1选择性抑制剂saruparib。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的TimothyYap医学学士、博士在美国癌症研究协会(AACR)2024年年会上介绍了该试验的令人鼓舞的结果。具体来说，Yap报告说，saruparib在HRR缺陷乳腺癌患者中表现出早期疗效和良好的安全性。

共有31名携带HRR缺陷突变的晚期乳腺癌患者接受了60毫克saruparib的最佳推荐剂量。客观缓解率为48.8%，中位无进展生存期为9.1个月。该药物具有良好的耐受性以及药代动力学和药效学反应。

Yap说：“Saruparib是一种一流的、高选择性的、有效的新一代PARP1选择性抑制剂，具有广泛的治疗指数。”“与已批准的PARP抑制剂相比，saruparib良好的安全性以及较低的剂量减少率可能使患者能够以最佳剂量维持更长时间的治疗，提供最大的药代动力学暴露和药效学参与，从而提高疗效。”

Saruparib是新一代口服抑制剂，选择性靶向PARP1，而之前的PARP抑制剂同时靶向PARP1和PARP2。虽然这些第一代抑制剂已成为某些癌症的治疗标准，但saruparib改进的安全性可能允许与其他治疗进行更多组合，并有机会为早期疾病阶段的患者带来PARP抑制剂的益处。

该试验纳入了141名符合60毫克剂量安全性分析资格的患者。其中，只有14.2%的患者需要减少剂量，只有3.5%的患者由于治疗相关的不良事件而不得不停止治疗。最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、疲劳和虚弱。

Yap表示，经过大量预处理的患者群体的安全性优于已批准的第一代PARP抑制剂的III期数据。Yap指出，根据这些发现，目前正在测试合理的saruparib组合策略，包括III期试验环境中的临床评估。