了解癌细胞如何迁移为靶向治疗铺平了道路

就像通过切断正确的电线来使炸弹失效一样，如果我们可以通过“终止”其机器中的正确开关来阻止癌细胞扩散呢?来自新加坡国立大学机械生物学研究所和生物科学系的一组研究人员及其本地和海外合作者可能已经确定了该关键成分-一种称为BPGAP1的支架蛋白及其工作原理。他们的研究已刊登在《细胞分子生物学》杂志的“ForcesOnandWithinCells”特刊中。

在Assoc的指导下，由DarrenWong博士领导。在LowBoonChuan教授的带领下，团队发现了BPGAP1如何同步负责细胞迁移的两种关键蛋白——GTPasesRac1和RhoA，Wong博士将其描述为“携手移动细胞的两只手”。细胞的迁移能力使转移成为可能，也就是当癌细胞离开其原始部位，穿过我们的血液，侵入远处的器官;这也是使癌症如此致命的原因。

作为一个复杂和多步骤的过程，转移的有效治疗选择是有限的，并且更多地是为了在晚期缓解症状而不是消除根本原因。解开BPGAP1的潜在机制作用可能是理解癌细胞泛滥和为创建更有针对性的癌症干预方法铺平道路的关键。

细胞的移动性是由其细胞骨架组织的变化推动的，而细胞骨架组织又由一组蛋白质控制，包括一组称为GTP酶的蛋白质。GTPase可以描述为一种分子开关，它激活(或灭活)特定途径以执行细胞功能。在这种情况下，GTPasesRac1和RhoA通过介导不同的途径相互协作来重塑细胞骨架——Rac1使细胞能够感知、抓住周围环境并通过形成片状膜突起(称为片状伪足)爬行，而RhoA生成粘附位点和收缩力为细胞提供动力。这两个过程通常相互对抗，不会在同一地点和时间发生，但需要确保有效的细胞运动。因此，

虽然科学家们认识到Rac1和RhoA参与细胞运动，但Wong博士和他的团队发现另一种蛋白质BPGAP1不仅与它们两者有相互作用，而且还在癌细胞中高表达并广泛促进细胞迁移。他们后来透露，BPGAP1充当两种GTP酶之间的支架和协调器，因此是它们活动的关键调节剂。

为了验证这一点，他们与本地和海外的临床科学家合作。通过使用各种模型、化验和生物材料，主要是操纵转移性乳腺癌细胞，他们设法揭示并拼凑出BPGAP1的工作机制。

他们发现BPGAP1与不活跃的Rac1结合，并且它们一起重新定位到片状伪足。为了激活Rac1，BPGAP1必须募集另一种称为Vav1的蛋白质，同时细胞受到表皮生长因子的生理刺激。当所有这些因素都到位时，该团队发现了增强的细胞迁移行为，例如细胞变平和扩散，长出更长的突起，流动性增强以及从血管中挤出自身的能力更好。

但是RhoA如何适应所有这些呢?与Rac1相反，BPGAP1通过将其一个域绑定到RhoA来使RhoA失活。因此，BPGAP1通过在“打开”Rac1的同时“关闭”RhoA来协调两个GTPase之间的活动。这些重复的开/关切换循环最终增强了细胞的流动性。

它在时间上也很重要，因为它作为起搏器来协调Rac1激活的时间与RhoA失活的时间。这种亲密的动态能够对细胞的任何干扰做出快速反应。因此不出所料，该团队证实，如果BPGAP1失去其功能并且无法调节这两种GTP酶，它就会损害细胞的迁移能力。

通过区分BPGAP1在控制细胞运动中的作用及其在转移细胞中的更多存在，可以清楚地了解BPGAP1如何成为细胞迁移和转移的中心。此外，在乳腺癌的所有阶段以及肺癌、胰腺癌、子宫颈癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌中上调意味着它也在不同类型和阶段的癌症中发挥作用。

因此，BPGAP1的新发现为癌症预测和调解提供了巨大的潜力。“我们可以将BPGAP1用作癌症预后的标志物和不同癌症类型的癌症干预靶点，”Wong博士说，“我们希望通过这一突破，我们可以激发与癌症和转移相关的治疗设计的新方法”