新的统计建模工作流程可能有助于推进药物发现和合成化学

劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的科学家开发的一种新的自动化工作流程有可能使研究人员能够实时分析其反应实验的产物，这是未来自动化化学过程所需的关键功能。

开发的工作流程——应用统计分析来处理核磁共振(NMR)光谱数据——可以帮助加速新药物的发现，并加速新化学反应的开发。

开发这项突破性技术的伯克利实验室科学家表示，该工作流程可以快速识别以前从未研究过的化学反应形成的产物的分子结构。他们最近在《化学信息与建模杂志》上报告了他们的发现。

除了药物发现和化学反应开发之外，该工作流程还可以帮助开发新催化剂的研究人员。催化剂是在生产有用的新产品(如可再生燃料或可生物降解塑料)时促进化学反应的物质。

“这项技术最让人们兴奋的是它的实时反应分析潜力，这是自动化化学的一个组成部分，”第一作者、伯克利实验室材料科学部前研究员、前研究生MaxwellC.Venetos说。加州大学伯克利分校材料科学研究员。他去年完成了博士学业。

“我们的工作流程确实可以让您开始追求未知。您不再受到已经知道答案的事物的限制。”

新的工作流程还可以识别异构体，即具有相同化学式但原子排列不同的分子。例如，这可以大大加速药物研究中的合成化学过程。

“这个工作流程是同类中的第一个，用户可以生成自己的库并将其调整到该库的质量，而无需依赖外部数据库，”Venetos说。

推进新应用

在制药行业，药物开发商目前使用机器学习算法来虚拟筛选数百种化合物，以识别更有可能有效对抗特定癌症和其他疾病的潜在新候选药物。这些筛选方法梳理已知化合物(或反应产物)的在线文库或数据库，并将它们与细胞壁中可能的药物“靶标”进行匹配。

但是，如果药物研究人员正在试验新的分子，其化学结构尚不存在于数据库中，那么他们通常必须在实验室中花费数天时间来理清混合物的分子组成。首先，通过纯化机运行反应产物，然后使用合成化学家武器库中最有用的表征工具之一(核磁共振波谱仪)来一次识别和测量混合物中的分子。

“但是通过我们的新工作流程，您可以在几个小时内完成所有这些工作，”维内托斯说。节省时间的原因在于工作流程能够快速、准确地分析包含多种化合物的未纯化反应混合物的NMR谱，这是传统NMR谱分析方法不可能完成的任务。

“我对这项工作感到非常兴奋，因为它将新颖的数据驱动方法应用于加速合成和表征这一古老的问题，”伯克利实验室材料科学部的高级科学家、加州大学伯克利分校教授克里斯汀·佩尔森(KristinPersson)说。材料科学与工程博士，同时也是材料项目的负责人。

实验结果

除了比台式纯化方法快得多之外，新的工作流程还有可能同样准确。在材料项目的支持下，伯克利实验室的国家能源研究科学计算中心(NERSC)进行的NMR模拟实验表明，新的工作流程可以正确识别反应混合物中产生异构体的化合物分子，并预测这些化合物的相对浓度。

为了确保高统计准确性，研究团队使用了一种称为哈密顿蒙特卡罗马尔可夫链(HMCMC)的复杂算法来分析核磁共振谱。他们还基于密度泛函理论的方法进行了高级理论计算。

Venetos将自动化工作流程设计为开源，以便用户可以在普通台式计算机上运行它。这种便利对于工业界或学术界的任何人来说都会派上用场。

这项技术源于佩尔森小组与实验合作者玛莎·埃尔金(MashaElkin)和康纳·德莱尼(ConnorDelaney)之间的对话，他们是加州大学伯克利分校约翰·哈特维格小组的前博士后研究员。埃尔金现在是麻省理工学院的化学教授，德莱尼是德克萨斯大学达拉斯分校的化学教授。

伯克利实验室化学科学部高级科学家、加州大学伯克利分校化学教授约翰·哈特维格(JohnHartwig)表示：“在化学反应开发中，我们不断花时间弄清楚反应会产生什么以及反应的比例是多少。”

“某些核磁共振波谱测定方法是精确的，但如果要破译含有一堆未知潜在产物的粗反应混合物的内容物，这些方法就太慢了，无法作为高通量实验或自动化工作流程的一部分。这就是这种预测核磁共振谱的新功能可以提供帮助，”他说。

现在，他们已经展示了自动化工作流程的潜力，Persson和团队希望将其纳入自动化实验室，一次分析数千甚至数百万个新化学反应的NMR数据。