研究揭示饮食和益生菌如何促进黑色素瘤免疫治疗反应

根据匹兹堡大学研究人员领导的一项新研究，在患有黑色素瘤的小鼠中，益生菌从肠道传播并在肿瘤中建立，在那里它们直接刺激免疫细胞，使癌症免疫疗法更有效。

今天(4月6日)发表在《细胞》杂志上的这项研究表明，罗伊氏乳杆菌通过分泌一种叫做吲哚-3-醛(indole-3-aldehyde)或I3A的化合物来刺激抗癌T细胞。当研究人员给小鼠喂食富含氨基酸色氨酸(细菌将色氨酸转化为I3A)的饮食时，免疫治疗药物对抑制肿瘤大小和延长生存期具有更强的作用。这些发现为临床试验奠定了基础，以测试I3A治疗或益生菌与饮食相结合是否可以改善接受免疫治疗的黑色素瘤患者的预后。

“我们知道肠道微生物会影响免疫疗法的反应，但关于它们如何做到这一点以及它们是从肠道起作用还是必须在肿瘤部位起作用，仍然存在很大的问题，”资深作者MarliesMeisel博士说。，皮特医学院免疫学系助理教授，UPMC希尔曼癌症中心癌症免疫学和免疫治疗项目(CIIP)成员。“我们的研究首次表明，口服细菌通过转移到肠道外的肿瘤，直接影响肿瘤中的免疫细胞，从而提高了癌症免疫疗法的疗效。”

肠道微生物组是免疫疗法(帮助人体免疫系统识别和杀死癌细胞)对某些患者有效但对其他患者无效的一个重要因素。最近的几项研究还发现益生菌补充剂与黑色素瘤患者的免疫治疗反应之间存在联系。

为了了解更多信息，Meisel和她的同事将罗伊氏乳杆菌(一种通常是市售益生菌的一部分)喂给患有黑色素瘤的无菌小鼠。他们表明细菌从肠道移动到肿瘤，在那里它们随着时间的推移建立并持续存在。

与未接受细菌的对照小鼠相比，给予罗伊氏乳杆菌的小鼠在肿瘤部位有更多更有效的CD8或“杀手”T细胞，肿瘤缩小得更多，小鼠寿命更长。

L.reuteri的作用不仅限于黑色素瘤。在腺癌、纤维肉瘤和乳腺癌的小鼠模型中，这种细菌同样移动到肠道以外的肿瘤并抑制了癌症的生长。

研究人员更深入地研究表明，罗伊氏乳杆菌通过产生I3A来刺激肿瘤的免疫力，I3A可以激活CD8细胞中的受体。尽管该受体几乎存在于人体的每个细胞中，但I3A特异性作用于CD8细胞以增强其抗癌能力。当研究人员去除这些细胞内的受体时，细菌不再诱导抗肿瘤免疫，表明这种作用依赖于CD8T细胞中的这种受体。使用不能产生I3A的转基因罗伊氏乳杆菌菌株，他们证明了这种化合物对于细菌增强抗肿瘤免疫力和抑制肿瘤的作用是必不可少的。

“虽然已经描述了肠道以外的肿瘤微生物组，包括黑色素瘤，但肿瘤微生物在介导癌症免疫治疗功效中发挥积极作用的概念尚未得到证实，”Meisel说。“因此，我们惊讶地发现，路伊氏乳杆菌在肿瘤中释放的I3A增强了免疫治疗反应，而肠道中罗伊氏乳杆菌的存在不足以产生抗肿瘤作用。”

为了了解I3A是否可以在人体对免疫疗法的反应中发挥作用，Meisel与皮特医学助理教授兼CIIP成员DiwakarDavar医学博士以及皮特医学教授兼共同负责人HassaneZarour医学博士合作CIIP的。此前，他们发现通过粪便移植改变肠道细菌可以改善黑色素瘤患者的免疫治疗反应。

研究人员分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的血液样本，发现对免疫治疗反应良好的患者I3A水平升高。治疗前较高水平的I3A也与更好的生存机会相关。

“在未来的这些发现的基础上，有可能使用I3A水平作为生物标志物来预测哪些患者可能对免疫疗法产生反应，”Meisel说。“我感到兴奋的另一个方向是开展临床试验，以评估将I3A与免疫疗法相结合是否可以改善患者的预后。”

L.reuteri需要色氨酸——一种在鸡肉、大豆、燕麦片、坚果和种子等食物中发现的氨基酸——来制造I3A。当患有黑色素瘤的小鼠进食富含色氨酸的饮食时，肿瘤生长得更慢，并且与进食其他方面相同但色氨酸含量低的饮食的对照小鼠相比，这些小鼠的寿命更长。富含色氨酸的饮食也增强了免疫疗法缩小肿瘤的效果。

Meisel警告说，需要更多的研究，包括控制良好的临床试验，以了解富含色氨酸的饮食是否会影响癌症患者的预后。

“这篇论文不应作为建议，而应作为一个起点：我们希望它能引发其他研究，调查饮食如何影响免疫力和癌症结果，”她说。“我的实验室有兴趣了解整体方法，如饮食或生活方式的改变，是否可以提高免疫疗法和其他癌症治疗的疗效。我认为这让患者能够自己做出这些改变——当然，在仔细的临床考虑之后——并对他们的治疗过程有一定的控制权，而不是完全受医疗保健系统的摆布。”