根据威尔康奈尔医学科学家领导的团队的一项意外发现，称为中性粒细胞的白细胞在根除实体瘤方面具有未被重视的作用。

令人惊讶的发现表明中性粒细胞可能是关键的抗肿瘤武器

在 3 月 30 日发表于Cell的这项研究中，研究人员研究了基于 T 细胞的免疫疗法如何能够摧毁黑色素瘤肿瘤，即使许多肿瘤细胞缺乏 T 细胞靶向的标记物或“抗原”。他们发现，T 细胞在攻击肿瘤时激活了一群中性粒细胞——这反过来又杀死了 T 细胞无法消除的肿瘤细胞。这些发现可能会导致利用这种意想不到但有效的抗肿瘤免疫反应的新免疫疗法。

“我们倾向于将先天细胞视为免疫细胞，充其量只能帮助刺激初始 T 细胞对肿瘤的反应。此外，许多研究表明中性粒细胞支持肿瘤进展，但在这里我们揭示它们可以在消除和结束肿瘤方面发挥关键作用，否则肿瘤将逃避 T 细胞治疗，”研究共同资深作者 Taha 博士说 。 Merghoub ，桑德拉和爱德华迈耶癌症中心副主任 ，玛格丽特和赫尔曼索科尔肿瘤学研究教授和威尔康奈尔医学院药理学教授，路德维希合作实验室的联合主任。

“这项工作清楚地向我们表明，基于单细胞技术的使用，整体术语‘中性粒细胞’需要更加具体，”共同资深作者 Jedd Wolchok 博士说，他是迈耶癌症中心的迈耶 主任和威尔康奈尔医学院医学教授，路德维希合作实验室联合主任，纽约长老会/威尔康奈尔医学中心肿瘤学家。“在过去，这个通用术语指的是一群被认为无助于控制肿瘤的细胞。我们现在知道，这些细胞的一部分对于优化工程化 T 细胞疗法以克服异质性至关重要。”

利用或增强免疫细胞攻击恶性细胞的能力的癌症免疫疗法在过去十年中已经开始彻底改变癌症治疗。在某些情况下，这些疗法基本上治愈了原本没有生存希望的晚期癌症患者。然而，对于大多数癌症，免疫疗法仅对少数患者有效。总的来说，研究人员仍然需要了解抗癌免疫疗法的工作原理以及如何提高其有效性。

在这项研究中，研究人员研究了一种实验性免疫疗法，其中包括一种促进 T 细胞活性和增殖的药物，以及经过改造以识别黑色素瘤相关抗原的 T 细胞。肿瘤有时可以简单地通过停止表达该抗原来逃避针对特定肿瘤抗原的免疫疗法——不表达该抗原的肿瘤细胞被称为“逃逸变异体”。然而，研究人员发现，在标准小鼠模型中，他们增强的 T 细胞疗法可以消除黑色素瘤，即使大部分黑色素瘤细胞缺乏靶向抗原 Trp1。

最终，他们确定 T 细胞对表达 Trp1 的黑色素瘤细胞的初始抗肿瘤活性引发了中性粒细胞的继发性肿瘤杀伤反应。这些白细胞最出名的是对感染和伤口的第一反应。作为进化较早的“先天”免疫系统的成员，它们不像 T 细胞那样靶向特定抗原。然而，研究人员得出结论，他们的 T 细胞免疫疗法召唤的中性粒细胞确实负责杀死剩余的、不表达 Trp1 的黑色素瘤细胞——至少部分是通过分泌高反应性分子一氧化氮。

作为研究的一部分，研究人员确定了抗肿瘤嗜中性粒细胞中的一种特征性基因表达模式，并发现在一个广泛使用的黑色素瘤患者数据库中，活检肿瘤样本中这种基因表达“特征”的存在越多，患者的预后越好。患者的结果。

结果尤其令人惊讶，因为先前的研究表明，肿瘤周围的嗜中性粒细胞通常充当 肿瘤的盟友 ——肿瘤选择它们来帮助它生存和扩散，部分原因是它们通过抑制抗肿瘤免疫的其他因素来实现。

无论如何，新发现表明，在包括针对肿瘤抗原的工程化 T 细胞和 T 细胞功能的普遍增强在内的强免疫疗法的背景下，中性粒细胞可以发挥重要的抗肿瘤作用——事实上，这是一个必不可少的作用清除逃逸变异肿瘤细胞，否则这些细胞会使肿瘤存活。

研究助理教授Daniel Hirschhorn博士说：“传统的基于 T 细胞的疗法在治疗癌症方面取得了成功，但它们对异质性肿瘤效果不佳，异质性肿瘤具有免疫系统不可见的抗原逃逸变异体” 在威尔康奈尔医学院获得药理学博士学位。“发现受 T 细胞培养的中性粒细胞可以消除这些‘看不见的’肿瘤细胞，真是令人难以置信。这一发现凸显了调动免疫系统多臂对抗癌症的重要性。”

研究人员现在正在继续研究这些抗肿瘤中性粒细胞，以确定如何最好地诱导和引导它们——作为自身的抗癌剂，或作为其他免疫疗法的增强剂。

“我也希望我们能够找到一种方法，在肿瘤活检中使用这些抗肿瘤嗜中性粒细胞的指标作为生物标志物，帮助我们为患者选择最佳疗法，”Merghoub 博士说。