发表在最新一期《细胞》杂志上的两项独立的路德维希癌症研究表明，被称为嗜中性粒细胞的免疫细胞，其在肿瘤微环境中的丰富传统上与患者预后不良有关，可以发挥在癌症免疫疗法的成功中发挥重要作用。

两项Ludwig癌症研究揭示了中性粒细胞在免疫治疗中的重要作用

由 Ludwig Lausanne 成员 Mikaël Pittet 和哈佛医学院的 Allon Klein 共同领导的一项研究确定了中性粒细胞在免疫治疗后呈现的一种功能状态——称为Sell hi状态——在这种状态下，它们在肺小鼠模型中成为强大的抗肿瘤免疫剂和结肠癌。

Pittet 说：“我们的研究结果表明，在与微生物病原体作斗争中发挥重要作用的嗜中性粒细胞，如果适当参与，也可以被动员起来对抗癌症。”

Ludwig 的另一项研究由 Taha Merghoub 和 Jedd Wolchok 领导，他们是 Weill Cornell Medicine Ludwig 合作实验室的联合主任，同时在黑色素瘤小鼠模型中发现，中性粒细胞对于免疫检查点等免疫疗法期间完全破坏肿瘤至关重要封锁(ICB)。反映这些发现的是，来自成功接受 ICB 治疗的患者的肿瘤样本被发现充满了中性粒细胞。

“我们的研究确定了一个独特的具有抗肿瘤活性的嗜中性粒细胞亚群，”Merghoub 说。“当被实验性免疫疗法激活时，该亚群会杀死已经进化为逃避免疫识别关键机制的癌细胞，从而有助于消除小鼠的晚期黑色素瘤肿瘤。”

目前使用的大多数免疫疗法，包括 ICB，主要激活识别和破坏癌细胞的 CD8+ T 细胞。多种免疫细胞类型显示出一定程度的可塑性，这可以将它们从支持肿瘤生长的状态转变为消除肿瘤的状态。来自小鼠研究的越来越多的证据表明，中性粒细胞也表现出这种功能二分法。然而，长期以来一直忽视了对它们在肿瘤和免疫治疗期间行为的细致研究，部分原因是研究人员在此类研究中用于分离和检测单个细胞的技术存在局限性。

Pittet、Klein 和他们的同事一直在探索中性粒细胞群体内部的细微功能差异，他们发现在小鼠和人类肺癌中，对免疫疗法有反应的肿瘤中的中性粒细胞数量激增。他们在肺癌和结肠癌模型中表明，在有反应的肿瘤中，处于Sell hi状态的中性粒细胞数量激增，它们的扩增对于免疫疗法的成功至关重要。

Pittet 说：“我们发现，如果我们阻断这种治疗引起的小鼠中性粒细胞反应，免疫疗法的好处就会消失。”

研究人员在这项研究中表明，在有效免疫治疗期间进入Sell hi状态的中性粒细胞具有这种基因表达模式。他们对结肠癌小鼠模型中嗜中性粒细胞激活的剖析表明，它依赖于抗肿瘤免疫的三个关键支柱。具体而言，它取决于相关免疫细胞产生的一种因子 (IL12)，该因子可激活杀伤性 T 细胞，而杀伤性 T 细胞又会产生一种名为干扰素-ɣ 的信号蛋白，进一步刺激免疫反应，并且至关重要的是，能够激活嗜中性粒细胞反应.

Merghoub、Wolchok 和他们的团队在发现中性粒细胞时正在研究肿瘤免疫学的不同方面。

随着肿瘤的进展，它们的癌细胞通常会进化为停止产生抗原——将疾病暴露给 T 细胞和其他免疫细胞的蛋白质片段——以逃避免疫靶向。研究人员此前曾表明，他们一直在开发的一种联合免疫疗法可以消除小鼠模型中的晚期黑色素瘤，显然可以克服这种免疫逃避。

这种组合涉及化疗和一对实验性免疫疗法：输注经过改造以靶向黑色素瘤抗原的 CD4+ T 细胞，以及用激活 T 细胞上称为 OX40 的分子的抗体进行治疗。后一种疗法将 CD4+ T 细胞(以协调免疫反应而闻名)转换为癌细胞杀伤模式，同时使抑制免疫反应的调节性 T 细胞失活。

在当前的研究中，Merghoub、Wolchok 和他们的同事使用为研究抗原异质性设计的小鼠模型探索了他们的实验疗法清除已经进化为逃避 T 细胞识别的癌细胞的机制。

他们的分析表明，小鼠体内的肿瘤在免疫治疗后始终被活化的中性粒细胞浸润，他们在对 ICB 治疗反应良好的黑色素瘤患者的肿瘤样本中也看到了这一点。耗尽小鼠中的中性粒细胞会损害实验疗法的疗效。他们还表明，这些中性粒细胞有助于在结直肠癌模型中消除肿瘤。

Wolchok 说：“我们的研究结果揭示了中性粒细胞在清除逃避免疫疗法刺激的 T 细胞攻击的癌细胞中发挥的先前未被认识到的重要作用。” “他们重申了其他类型的免疫细胞在 ICB 和其他激活 T 细胞反应以治疗癌症的免疫疗法的成功中的重要性。”

与 Ludwig Lausanne 研究的结果相呼应，Ludwig Weill Cornell Medicine 研究确定了靶向肿瘤的中性粒细胞中独特的基因表达特征和细胞表面分子标记。此外，有助于清除逃避 T 细胞识别的癌细胞变异的活化中性粒细胞表达高水平的酶，该酶驱动一氧化氮的产生，并与中性粒细胞中增强的细胞杀伤能力有关。

“我们的研究独立得出了相同的结论，即中性粒细胞活性对三种不同类型肿瘤模型中不同免疫疗法成功的重要性，”Pittet 指出。“这表明我们已经发现了肿瘤免疫学的一个重要方面——我们希望，这将为新的治疗策略和改进现有的抗癌免疫疗法铺平道路。”

Taha Merghoub 是威尔康奈尔医学院路德维希合作实验室的主任，也是桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的副主任、玛格丽特和赫尔曼索科尔肿瘤学研究教授以及威尔康奈尔医学院药理学研究教授。

Jedd Wolchok 是 Weill Cornell Medicine 路德维希合作实验室的主任，也是 Sandra 和 Edward Meyer 癌症中心的 Meyer 主任和医学教授。他还是路德维希癌症研究所的董事会成员。

除了在 Ludwig Lausanne 任职外，Mikäel Pittet 还是日内瓦大学医学院的教授，他是免疫肿瘤学 ISREC 基金会主席。