近年来，针对疾病特定分子驱动因素的创新抗癌药物已被视为多种癌症的治疗选择。但是，尽管取得了重大进展，但仍然缺乏对肿瘤与其体内周围环境之间复杂相互作用如何影响癌症进展的了解。这个问题已成为使新疗法对更多人有效的众所周知的障碍。

突破性的淋巴瘤肿瘤模型为新疗法铺平了道路

George W. Woodruff 机械工程学院 和 Wallace H. Coulter 乔治亚理工学院和埃默里大学生物医学工程系的教授 Ankur Singh领导了一个国际研究团队，在靶向癌症治疗方面取得了有希望的突破。

该团队通过生物工程设计了一个合成肿瘤模型，以了解并展示肿瘤微环境如何影响针对特定类型淋巴瘤(称为活化 B 细胞样弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL))的靶向治疗的有效性。他们的合成肿瘤模型可以改变设计和测试个性化癌症疗法的游戏规则。 该研究论文由来自和世界各地机构的跨学科团队组成，发表在《 自然材料》杂志上。

尖端肿瘤模型

最近针对疾病特定分子信号的 ABC-DLBCL 治疗正在进行临床试验。但是，虽然这些疗法在实验室测试(体外环境)和小鼠(体内)中显示有效，但它们在人体中被证明效果较差，超过 60% 的患者没有反应。

辛格说：“我们想了解微环境中发生的特定变化如何使淋巴瘤肿瘤在对患者给​​药时对这些药物没有反应。” “最终目标是建立一个代表肿瘤并且可以在体外生长的患者来源的组织模型，以便真正了解控制肿瘤行为的因素和条件。”

为了准确地测试新疗法，模型肿瘤微环境应该密切模拟活肿瘤中发生的细微相互作用。但要了解这些情况可能因情况而异，研究人员需要真实的患者数据。

研究人员检查了 1,100 多个 ABC-DLCBCL 淋巴瘤患者样本，以了解其肿瘤的分子特征。对于每个样本，他们使用 RNA 测序和成像来识别肿瘤组织的成分、刚度和机械特性，以及影响肿瘤生长和对治疗反应的其他因素。

结合他们从患者数据中学到的知识，研究人员设计了一种基于合成水凝胶的淋巴瘤肿瘤微环境模型。他们对模型进行了生物工程改造，使其具有在样本微环境中看到的特定品质和特征。具体来说，通过用结合细胞的粘附肽修饰水凝胶并呈现免疫信号，他们能够重现存在于活肿瘤微环境中的复杂生物、化学和物理特征，包括蛋白质信号、肿瘤硬度等。可定制的水凝胶被证明支持从患者身上获得的肿瘤样本，这种现象以前没有在淋巴瘤中得到证实。

联合治疗

该团队通过测试肿瘤如何对一种称为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白 1 (MALT1 抑制剂) 的新型抑制剂药物作出反应来说明其模型的可行性，目前正在进行人体试验。

研究人员观察到，当接受 MALT1 治疗时，与肿瘤细胞相关的几种肿瘤微环境因素——包括 T 细胞信号 CD40 配体、胶原蛋白样细胞外基质和组织硬度水平——都赋予肿瘤力量，帮助癌细胞即使在高剂量下也能抵抗对新抑制剂的反应。

然后，研究人员寻求一种方法，通过结合同时抑制同一肿瘤细胞中多种异常致癌途径的疗法来克服抑制的肿瘤反应。他们发现，当他们使用 MALT1 和另一种抑制剂同时靶向多个通路时，他们能够促进细胞中更多的肿瘤死亡。

主要挑战之一是肿瘤可以参与细胞中的多种途径，以继续为肿瘤细胞的存活提供燃料。然而，联合治疗是如此强大，以至于即使存在支持肿瘤存活的肿瘤微环境因素，它们仍然可以通过联合治疗来克服。

为了验证实验室开发的合成组织的结果，研究人员随后将实际的患者肿瘤植入免疫功能低下的小鼠模型中，以确定患者肿瘤对新疗法的反应。

“我们生活在这样一个世界，我们可以根据体外治疗得出很多结论，但显而易见的问题始终是体内发生了什么，”Singh 说。“令人惊奇的是，我们在我们的合成模型中预测到了这个准确的结果。”

向前进

研究人员的工作阐明了恶性 ABC-DLCBL 肿瘤与其动态周围环境之间的复杂关系，同时强调了在创建联合疗法时考虑肿瘤微环境的至关重要性。

该团队的工作将帮助临床医生对某些疗法的临床试验进行优先排序，并使科学家能够创造出更合理的治疗组合，从而提高患者对治疗的反应率。这与淋巴瘤个性化治疗的潜力尤其相关，因为患有相同癌症的两个人可能会受益于不同的治疗组合和剂量。

埃默里大学通过与该研究的作者之一肿瘤学家 Jean Koff 合作提供了用于创建肿瘤模型的大部分患者样本。

“从临床医生的角度来看，这项工作非常令人兴奋，因为它举例说明了大型基因组数据集的发现如何转化为淋巴瘤治疗策略的开发，”Koff 说。“Singh 的尖端类器官技术使我们能够探索肿瘤微环境中患者特异性的变化如何影响对治疗药物的反应，从而有助于实现精准医学的承诺。”

该项目进一步启动了 佐治亚理工学院和埃默里大学团队之间的新合作伙伴关系 ，并加强了与康奈尔医学院的现有合作。这些团队将继续合作，研究可能旨在改善淋巴瘤患者治疗结果的分子途径。

这项研究是在药物测试领域的一个重要时刻进行的。FDA 已开始鼓励采用替代药物的动物试验方法。辛格强大的合成模型忠实地模拟了真实的肿瘤环境，很可能成为其他癌症研究人员进行体外药物测试的榜样。