海鞘中的天然化合物如何抗癌

许多抗癌药物通过靶向癌细胞内的DNA来发挥作用，阻止其增殖。然而，癌细胞偶尔会产生修复这些药物造成的损伤的机制，从而降低其有效性。

因此，医生越来越多地采用一种称为精准医学的新型癌症治疗方法。这种方法涉及选择与个体癌症的独特属性精确相符的药物。事实证明，精准医学对于解决那些已经进化到逃避传统治疗的癌症特别有益。

Trabectedin是一种从海鞘Ecteinascidiaturbinata中提取的有前途的药物，已显示出对抗对传统治疗产生耐药性的癌症的潜力。然而，直到现在，其确切的作用机制仍然难以捉摸。

韩国基础科学研究所基因组完整性中心的SonKook博士和OrlandoD.Schärer教授以及瑞士苏黎世联邦理工学院的VakilTakhaveev博士和ShanaSturla教授领导的一项合作研究阐明了这一问题这个神秘化合物的内部运作。他们的研究发表在《自然通讯》杂志上。

IBS研究人员使用高度灵敏的COMET芯片检测来检测细胞基因组中形成的断裂，发现曲贝替定会诱导癌细胞DNA的持续断裂。研究人员表明，这些DNA断裂仅在具有高水平DNA修复的细胞中形成，特别是那些运行转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)途径的细胞。

TC-NER是识别转录过程中DNA损伤的重要机制，启动涉及两种核酸内切酶ERCC1-XPF和XPG的修复过程。Trabectedin的DNA损伤破坏了这一过程，允许ERCC1-XPF进行初始切割，但阻止XPG的后续作用，从而停止TC-NER过程。这种修复过程的破坏会导致持久的DNA断裂，最终杀死癌细胞。

对曲贝替定诱导的DNA断裂模式的分析表明，断裂在整个基因组中形成，但仅发生在活跃转录和TC-NER发生的位点。利用这一对DNA断裂累积机制的新见解，研究人员试图确定这些断裂发生在基因组中的位置。这导致了一种称为TRABI-Seq(用于TRABectedin诱导断裂测序)的新方法的开发，该方法可以精确识别肿瘤细胞DNA中曲贝替定的作用位点。

“ERCC1-XPF的这个切口在DNA中产生了一个明显的游离羟基，使我们能够对DNA进行测序并定位这些断裂，”Son博士解释道。

TRABI-Seq正在各种癌细胞上进行测试，以确定曲贝替定针对具有先进DNA修复能力的肿瘤的功效，这些肿瘤通常与癌基因激活导致的转录水平升高有关。希望这些发现将有助于将曲贝替定定位为识别易受影响的癌症的预测标记物和精准治疗的治疗选择。凭借其针对对常规疗法耐药的肿瘤的能力，曲贝替定可能为通过高度活跃的DNA修复能力对抗耐药癌症提供进一步的希望。