发育中胚胎中的细胞如何改变它们使用增强子调节基因表达的方式

如果你在显微镜下观察神经细胞、肌肉细胞或皮肤细胞，它们看起来会有惊人的不同。然而，我们体内的每个细胞都具有相同的 DNA，并且源自一个共同的祖先——受精卵细胞。我们观察到的多样性是由于分化而产生的——分化是发育过程中细胞成熟为最终功能形式的过程。

海德堡欧洲分子生物学实验室弗隆小组的新研究发现，在分化过程中，当细胞从特定的前体阶段(例如成肌细胞)转变为更成熟的功能形式(例如， ， 肌肉)。该研究最近发表在《自然遗传学》杂志上。

弗隆小组研究胚胎发育过程中驱动基因组调控的基本原理。他们的主要关注领域之一是增强子——调节基因表达的DNA控制区域，尽管它们通常距离它们控制的基因很远(用DNA术语来说)。在这方面，增强子就像电灯开关一样，可以从远处“打开”或“关闭”基因。

“增强子曾经被认为是‘垃圾’非编码 DNA(约占我们基因组的 97%)的一部分，现在被认为对细胞功能和发育至关重要。然而，在它们被发现 40 多年后，仍然存在一些问题。我们对它们的功能还不太了解，”EMBL 海德堡基因组生物学组组长兼组长 Eileen Furlong 说。

科学家目前认为，增强子将信息传递给它们所调节的基因，作为大型 DNA 环或枢纽的一部分。这使得增强子能够与“启动子”(位于基因开头的调控 DNA 区域)发生物理相互作用。在胚胎发育过程中同类最大规模的研究之一中，Furlong 和她的团队最近检查了果蝇胚胎中神经和肌肉细胞发育过程中的近 600 个增强子和启动子，以确定增强子-启动子相互作用与它们调节基因表达的时间之间的关系。 。

该领域之前的研究显示了两种不同的监管模式。在某些情况下，增强子-启动子相互作用仅在基因表达时发生，因此两者之间的物理接近程度直接影响基因表达。这被称为“指导性”监管模式。但在其他情况下，科学家观察到增强子在基因表达前几个小时就开始与基因的启动子相互作用。这被称为“许可”调节模式，允许基因在表达之前很久就准备好激活。

“目前尚不清楚为什么在某些情况下会发现一种形式的监管，而在另一种情况下却报告了不同的监管形式，”EMBL 研究科学家、本研究的第一作者蒂姆·波莱克斯 (Tim Pollex) 说。“我们的研究直接解决了这个难题，我们表明两种类型的调控在胚胎发生过程中共存。发育阶段是确定哪种调控模式更占主导地位的关键。”

在他们的研究中，研究人员检查了果蝇胚胎肌肉和神经元发育过程中数百个增强子何时与其基因启动子相互作用，特别是在基因表达打开或关闭时。

科学家们首先研究了细胞被指定的阶段，即胚胎决定哪些细胞将形成哪种细胞类型的阶段。在这个阶段，当细胞尚未处于成熟、分化的形式时，研究人员发现，许多发育增强子或基因启动子相互作用的方式在未来的神经细胞或未来的肌肉细胞之间惊人地相似(类似于共享的细胞)。控制系统，如上图左侧所示)。

此时，增强子和启动子在这些“允许的”环境中发挥作用，调节哪些基因打开或关闭。科学家推测这可能会让基因表达模式发生快速变化。它还可以帮助细胞变得更加灵活，甚至在必要时改变它们的命运。

然而，一旦胚胎进一步发育，这些细胞分化成最终形式——更成熟的神经或肌肉细胞，增强子-启动子相互作用就会变得更加多样化、复杂和长期。它们也只在基因表达的时间和地点出现，是“指导性的”而不是“预先形成的”或许可的。此外，在分化的神经元和肌肉中，增强子-启动子相互作用对于神经元或肌肉特异性基因(更复杂和组织特异性控制系统，如上图右侧所示)变得不同。

“加州大学欧文分校 Evgeny Kvon 实验室的一项补充研究检查了分化小鼠组织中增强子-启动子活性之间的关系，并得出了类似的结论，”弗隆说。

“他们表明，在分化的组织中，不同组织之间的增强子-启动子相互作用是不同的，并且它们发生在基因表达时。因此，这种指导性的增强子-启动子调节似乎是组织分化的一个古老特征，确保了组织的发育不同的功能。”