K-Ras突变是众所周知的癌症驱动因素。直到最近，它们还被认为几乎无法成药。但自从sotorasib和adagrasib(两种FDA批准的K-Ras-G12C抑制剂)问世以来，K-Ras突变就具有某种可药物化的特点。更好的是，K-Ras突变可能很快就会变得更容易药物化。加州大学旧金山分校的科学家们找到了一种针对K-Ras-G12D突变的方法，这种突变在胰腺导管腺癌中尤其普遍。

胰腺癌候选药物靶向难以捉摸但常见的K-Ras变体

科学家们由细胞和分子药理学系教授KevanShokat博士领导。早在2013年，Shokat及其同事就开发出了第一个K-Ras-G12C抑制剂。今天，他们在《自然化学生物学》上发表了一篇论文(“Asp12的应变释放烷基化能够实现K-Ras-G12D的突变选择性靶向”)，描述了他们如何设计一种可能有助于导致胰腺癌的候选药物，而胰腺癌几乎总是致命的，一种可以治疗甚至可能治愈的病症。

“G12D是最常见的K-Ras突变，在胰腺导管腺癌中尤其常见，但由于缺乏天冬氨酸靶向化学物质，G12D的[共价]抑制仍然难以捉摸，”该文章的作者写道。“在这里，我们提出了一组基于丙二酸内酯的亲电子试剂，它们利用环应变在突变天冬氨酸处交联K-Ras-G12D，形成稳定的共价复合物。”

科学家们开发出一种替代的丙内酯，成功地针对天冬氨酸。事实上，根据研究人员的说法，丙二酸内酯“在GDP和GTP状态下都与K-Ras的天冬氨酸12快速交联”。研究人员补充说，针对GTP状态“可以有效抑制下游信号传导，并选择性抑制K-Ras-G12D驱动的癌细胞增殖。”这些效应在体外和小鼠癌症模型中均可见。

K-Ras突变在胰腺癌中极为常见，可以解释90%的病例。近一半的胰腺癌是由K-Ras-G12D引起的，它也出现在某些形式的肺癌、乳腺癌和结肠癌中。胰腺癌不像其他癌症那样常见，但缺乏治疗选择使其更加致命，在美国每年夺走超过50,000人的生命。

Shokat说：“我们花了10年的时间来努力使胰腺癌治疗与其他癌症的治疗同步。”“这一突破是针对G12D的首次突破，为我们对抗这种毁灭性突变奠定了坚实的基础。”

导致胰腺癌的K-Ras突变中约有一半是G12D，它与大多数其他K-Ras突变的不同之处在于单个氨基酸替换。健康蛋白质和致癌蛋白质之间的这种细微差别，即甘氨酸(G)变成天冬氨酸(D)，对化学家提出了巨大的挑战。

“很少有分子能够感知致癌天冬氨酸和甘氨酸之间的差异，”肖卡特说。“为了做出好的治疗方法，我们需要只对肿瘤细胞起作用而不影响健康细胞的药物。”

Shokat的团队设想了一种分子，可以装入K-Ras蛋白的口袋中，然后牢固且不可逆地与流氓天冬氨酸结合。Shokat2013年的发现之后的研究激增，使他们能够开发出一种化学物质模板，能够可靠地进入蛋白质的那个角落。

“一旦我们有了分子的结构，我们就知道它们位于蛋白质中的正确位置，”肖卡特说。“然后我们就可以探索发现天冬氨酸化学所需的小角落和缝隙。”

科学家们尝试了数十种化学物质。

“这就像攀登一座山上的新路线，你可能很强壮，但你手臂的长度限制了你能做的事情，”肖卡特说。“这是大量的试验和错误，调整这些分子的分支，将它们放置在G12D周围这个极其狭窄的空间中。有些接近了，然后失败了，我们会重新开始。”

最终，他们找到了一个获胜的分子。它落入K-Ras的适当角落并弯曲成新形状，与天冬氨酸发生强烈反应。

科学家们现在正在优化该分子，使其具有足够的耐用性来对抗人体内的癌症。Shokat表示，随着这项研究的推动，胰腺癌的新疗法可能会在短短两到三年内进入临床试验。