霍林斯研究人员开发小分子刺激自然杀伤细胞对抗神经母细胞瘤

MUSC Hollings 癌症中心的一个研究团队创造了团队成员认为是首批旨在刺激免疫细胞对抗癌症的小分子。更重要的是，这些化合物抑制了一种特定的酶，这种酶没有被小分子靶向治疗癌症。

从字面上看，小分子很小。它们比目前用于治疗的单克隆抗体小数百倍，而且它们在结构上也简单得多。由于它们的低分子量，它们更容易进入细胞。例如，阿司匹林是一种小分子药物。

来自 Hollings 实验室研究员 Patrick Woster 博士的团队在RSC Chemical Science的一篇论文中描述了他们的发现。博士后研究员 Catherine Mills 博士说，她想为神经母细胞瘤寻找潜在的新疗法，神经母细胞瘤是一种严重且通常致命的儿科肿瘤。由此产生的研究项目成为她博士论文的主题。米尔斯解释说，该团队创造的小分子有朝一日有可能成为一种辅助疗法，一种可以增强另一种疗法效果的疗法，适用于神经母细胞瘤以外的其他癌症。

“PD1 阻断在那些确实有反应的患者中取得了巨大成功，通常反应良好，”她说。“但问题是只有这么一小部分患者有反应。使用小分子辅助剂，我们可能可以扩大对治疗有反应的患者范围。”

还有希望这种新的小分子可以帮助减少可能对单克隆抗体产生的耐药性，最终使它们失效。患有高危神经母细胞瘤的患者特别容易发现他们的癌症对现有药物产生耐药性。

人们越来越关注开发用于基于免疫的癌症治疗的小分子。靶向治疗通常是小分子，但目前还没有批准用于免疫治疗的小分子。在过去的一年里，其他研究人员已经开发出小分子，旨在抑制阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。Hollings 团队开发的小分子可抑制 CD38 的酶活性，CD38 是一种免疫调节蛋白，可在自然杀伤 (NK) 免疫细胞和其他类型的免疫细胞中找到。

科学家们已经创造出与 CD38 结合的单克隆抗体，CD38 在多发性骨髓瘤等癌症中的含量尤其高。这些单克隆抗体与具有高水平 CD38 的癌细胞结合，导致它们被患者的免疫系统破坏。但 CD38 具有双重功能，Woster 解释说，他的团队正在瞄准第二个功能，即制造腺苷。高水平的腺苷会抑制身体的免疫反应。

该团队筛选了一个公开可用的化合物库，以寻找具有靶向 CD38 酶活性潜力的小分子。在确定了一个候选者后，该团队随后研究了它的结构特征并对其进行了改进，以创造一种靶向 CD38 并刺激 NK 细胞增殖的新化合物。

“在论文中，我们表明我们可以刺激自然杀伤细胞繁殖，从而更有效地攻击和杀死神经母细胞瘤，”Woster 说。

米尔斯将化合物的作用比作电影《洛奇》中的训练蒙太奇。

“你拿走免疫细胞，它们处于一种状态，它们只是闲逛，真的什么都不做，”她说。“你基本上是在给他们一个私人教练。到这种转变结束时，您应该拥有增强的免疫细胞。他们应该做好准备，并在抗癌活动方面真正发挥作用。”

沃斯特说，在像霍林斯这样的 NCI 指定的癌症中心工作对他的工作产生了影响，因为这里有一种合作文化。

“我很高兴看到 Hollings 员工的协作精神。在癌症中心，还有其他具有相似研究兴趣的科学家和临床医生。他们在他们的实验室中执行我们可以使用的技术。我们这里也有一个很棒的研究核心系统。我搬到 MUSC 的决定使我能够极大地扩展我们的癌症研究计划，”他说。

不过，他警告说还有很多工作要做。

“人们真的需要明白，你不会从药物发现中立即得到回报。我们尽可能地远离患者，并且仍在进行中，但我们希望这些早期步骤最终将导致神经母细胞瘤和其他癌症的新疗法，”他说。

该团队打算进一步改进该化合物，使其更有效、更易于制造，并确保其始终如一地发挥作用。他们还将继续寻找其他具有类似作用的化合物，包括 MUSC 南卡罗来纳化合物收藏中的化合物，以寻找靶向 CD38 的候选化合物。

“这是一条漫长的道路，还有很多其他人需要参与进来，”Woster 说。“所以这是非常有前途的早期工作，但还为时过早。”